【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
【药品名称】注射用塞替派
【规格】100mg(规格待定)
【主要成分】本品活性成份为塞替派。
【性状】注射用塞替派为白色疏松块状物或粉末。
【功能主治/适应症】注射用塞替派适用于重型β-地中海贫血儿童(＜18周岁)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)前预处理。
【用法用量】本品总剂量为10mg/kg，分两次给药，间隔12小时；每次输注时间为2-4小时。本品仅供静脉注射用，必须由具有医疗资质的专业人员采用中心静脉导管对患者进行静脉输注。
特殊人群：
肝功能损伤：目前尚无肝功能损伤患者的研究数据。由于塞替派主要经肝脏代谢，肝功能损伤尤其是重度肝损伤患者使用塞替派时需谨慎。对于出现肝功能参数一过性改变的患者，不建议调整用药剂量(参见【注意事项】)。
肾功能损伤：目前尚无肾功能损伤患者的研究数据。由于塞替派及其代谢物在尿液的排泄能力弱，对于轻度或中度肾功能不全患者，不建议调整用药剂量，但建议谨慎用药(参见【注意事项】和【药代动力学】)。
配制和给药方法：
配制准备：抗癌药物的处理处置必须有合适的流程。所有操作都必须严格遵守无菌技术，最好使用垂直层流安全罩。与其他细胞毒性化合物一样，在处理和配制本品溶液时需要小心谨慎，以避免意外接触皮肤或黏膜。可能发生与塞替派意外暴露相关的局部反应。实际操作中，建议在配置本品的输注液时佩戴手套。如果塞替派溶液意外接触皮肤，必须立即用肥皂和水彻底清洗皮肤。如果塞替派意外接触粘膜，必须用水彻底冲洗。
配制：
复溶：本品必须使用无菌注射用水按以下步骤进行复溶：
·使用带针头的注射器，在无菌条件下抽取1.5mL(15mg规格)或10mL(100mg规格)无菌注射用水。
·将注射器中的注射用水通过橡胶塞注入小瓶中。
·取出注射器和针头，反复颠倒小瓶进行手动混合。当复溶溶液无色且无微粒时才能使用。复溶溶液偶尔可见乳光，此类溶液仍可以使用。复溶后溶液在2-8℃下保存，其化学和物理稳定性可保持8小时。
配制：在输液袋中的稀释：复溶溶液为低渗溶液，在给药前应使用适当体积的浓度为9mg/mL(0.9%)的氯化钠注射液进行再次稀释(详见说明书表1)，最终配制的溶液中本品终浓度应介于0.5~1 mg/mL之间。稀释后的输注液在2-8℃下保存，其化学和物理稳定性可保持24小时；在25℃下保存，其化学和物理稳定性可保持4小时。然而为了减少微生物感染的风险，输注液应立即使用。如果未立即使用，稀释后输注液的保存条件应不超过上述提及条件。当稀释是在可控、确认无菌的条件下进行时，正常情况下，稀释后的输注液在2-8℃下保存不应超过24小时，在25℃下保存不应超过4小时。
给药方法：给药前应对复溶后的输注液进行目视检查，确认是否含有微粒。如溶液含有沉淀物，则应丢弃。在每次输注前和输注结束后，使用大约5ml体积浓度为9mg/mL(0.9%)的氯化钠注射液冲洗留置导管。必须使用带0.2μm管路过滤器的输液装置对患者进行输注。输注液的效价不会因过滤而改变。
废弃处置：本品仅限单次使用。任何未使用部分或废弃材料的丢弃均应按当地要求进行处置。
【不良反应】安全性特征总结：通过已发表的临床试验数据中报告的不良事件，对塞替派的安全性进行了回顾性研究。在这些研究中，共有902例儿童患者在行造血干细胞移植前使用塞替派进行预处理治疗。血液学、肝脏和呼吸系统的严重毒性是预处理方案和移植过程的预期后果其中包括感染和移植物抗宿主病(GVHD)，这两种疾病虽然与塞替派没有直接相关性，但却是诱发发病和死亡的主要原因，特别是在异体造血干细胞移植中。包含塞替派的不同预处理治疗方案中最常报告的不良反应包括:感染、血细胞减少症、急性 GVHD 和慢性 GVHD、胃肠系统疾病、出血性膀胱炎、粘膜炎症。
白质脑病：在之前接受过多种化疗(包括甲氨蝶呤)和放射治疗的儿童患者中，在塞替派治疗后曾观察到白质脑病病例。部分病例发生致死性事件。不良反应列表详见说明书。
【禁忌】对本品活性成分有超敏反应者。
妊娠及哺乳期患者(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
合并接种黄热病疫苗、活病毒疫苗和活细菌疫苗者(参见【药物相互作用】)。
【注意事项】骨髓抑制：在重型B地中海贫血的预处理方案中，联合使用高剂量塞替派和其他化疗药物进行治疗，会导致所有患者均发生严重骨髓抑制。如果没有干细胞供体，请勿开始预处理方案。治疗期间可能需要频繁监测全血细胞计数，包括白细胞分类计数和血小板计数，直至恢复。应根据医学指征输注血小板和红细胞，以及使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等生长因子进行支持治疗。建议在塞替派治疗期间以及移植后至少30天内每日监测白细胞计数和血小板计数。在中性粒细胞减少期，应考虑预防或经验性使用抗感染药物(抗菌、抗真菌、抗病毒药物)，以预防和控制感染。
超敏反应：接受塞替派治疗后有超敏反应(包括速发严重过敏反应)事件报告。如果发生速发严重过敏反应或其他临床上需要关注的过敏反应，应停止塞替派治疗，开始适当的治疗并进行监测，直至体征和症状消失(参见【禁忌】)。
皮肤毒性：接受高剂量治疗的患者可能通过皮肤排泄塞替派和/或其活性代谢物。使用塞替派进行治疗可能导致皮肤变色、瘙痒症、水泡、脱屑和脱皮，这在腹股沟、腋窝、皮肤皱褶、颈部和有敷料的地方可能更严重。指导患者在使用塞替派后 48小时内淋浴或泡澡，每天至少两次。使用塞替派后48小时内更换封闭敷料并清洁覆盖的皮肤，每天至少两次。治疗期间每天更换床单。意外接触塞替派也会引起皮肤反应。如果塞替派溶液接触皮肤，请用肥皂和水彻底清洗皮肤。如果塞替派与粘膜接触，请冲洗粘膜。
同时使用活疫苗和减毒活疫苗：经塞替派治疗的患者在免疫抑制作用消失前，不得接种活病毒疫苗、减毒病毒疫苗或细菌疫苗。(参见【药物相互作用】)
肝静脉闭塞性疾病：使用高剂量塞替派联合白消安和环磷酰胺治疗的患者可能发生肝静脉闭塞性疾病(参见【不良反应】)。在造血干细胞移植后第28天前每天进行体格检查以及血清转氨酶和胆红素检查，并为肝静脉闭塞性疾病患者提供支持性治疗。
中枢神经系统毒性：接受高剂量塞替派治疗的患者中报告过致命性脑病事件。据报道，高剂量塞替派给药期间或给药后不久出现了其他剂量依赖性中枢神经系统毒性(如，头痛、情感淡漠、精神运动性阻滞、定向力障碍、意识模糊、失忆症、幻觉、昏昏欲睡、嗜睡、惊厥发作、昏迷、不适当行为和健忘)。在推荐剂量的塞替派联合白消安和环磷酰胺治疗的儿童患者中，8%的患者出现中枢神经系统毒性(惊厥发作和颅内出血)。塞替派的给药剂量不得超过推荐剂量。如果发生严重或危及生命的中枢神经系统毒性，应停用塞替派并进行支持性治疗。
特殊人群：
肝功能损伤者：尚未在肝功能损伤患者中对塞替派进行研究。由于塞替派主要经肝脏代谢，在已患肝功能损伤的患者，尤其是重度肝损伤患者中使用塞替派时，应谨慎用药。对此类患者进行治疗时，建议在移植后定期监测血清转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素，以便及早发现肝脏毒性。
合并心脏病者：对有心脏病病史的患者应谨慎用药，并且必须对接受塞替派治疗的患者的心脏功能定期进行监测。
肾功能损伤者：对有肾脏病史的患者必须谨慎用药，并且在塞替派治疗期间应考虑定期监测肾功能。
合并治疗：当预处理治疗中同时段使用塞替派和环磷酰胺时，二者不得同时给药，必须在环磷酰胺输注结束后再使用本品。塞替派可能引起肺毒性，从而可能与其他细胞毒性药物(白消安、氟达拉滨和环磷酰胺)所产生的效应相叠加。既往脑部照射或颅脊照射可能增加重度毒性反应(例如，脑病)风险。在合并使用塞替派和CYP2B6或CYP3A4抑制剂时，应对患者进行密切临床监测。(参见【药物相互作用】)
致癌性：像许多烷化剂一样，已报道塞替派在实验室动物中的致癌性(参见【药理毒理】)。小鼠研究中的致癌性最明显，也有一些证据表明本品有人类致癌性。使用塞替派会增加继发性恶性肿瘤的风险。
胚胎-胎儿毒性：未在孕妇开展良好对照的塞替派临床研究，但根据作用机制和动物研究中的发现，孕妇使用塞替派可能造成胎儿伤害(参见【药理毒理】)。应将胎儿的潜在风险告知孕妇;建议有生育潜能的女性在塞替派治疗期间和治疗后至少6个月内使用高效避孕措施:建议有生育潜能的男性在开始治疗前冻存精子，在塞替派治疗期间和治疗后至少1年使用有效避孕措施。(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)
对驾驶和操作机械能力的影响：本品可能对驾驶和操作机械的能力产生重大影响。塞替派的某些不良反应(如头晕、头痛和视物模糊)可能会影响这些人群。
配伍禁忌：本品在酸性介质中不稳定。除【用法用量】项下”配制和给药方法”中所述药物外，本品不得与其他药品混合。
【药物相互作用】与其他药物的特殊相互作用：塞替派似乎通过CYP2B6和CYP3A4代谢。与CYP2B6抑制剂(例如，氯吡格雷或噻氯匹定)或CYP3A4抑制剂(例如，类抗真菌药，红霉素、克拉霉素和泰利霉素等大环内酯类，以及蛋白酶抑制剂)联合给药可能会增加塞替派的血浆浓度，并可能降低活性代谢物TEPA的浓度。与细胞色素P450诱导剂(例如，利福平、卡马西平、苯巴比妥)联合给药可能会增加塞替派代谢，从而导致活性代谢物的血浆浓度升高。因此，在塞替派与这些药物合并用药期间，应对患者进行密切临床监测。塞替派是CYPB6的弱抑制剂，因此可能会增加经CYP2B6代谢的药物(例如，异环磷酰胺、他莫昔芬、安非他酮、依非韦伦和环磷酰胺)的血浆浓度。CYP2B6催化环磷酰胺向其活性形式4-羟基环磷酰胺(4-0HCP)的代谢转化;因此，与塞替派联合用药可能会导致活性4-0HCP浓度降低。因此，在塞替派与这些药物合并用药期间，应进行临床监测。
合并用药禁忌：
黄热病疫苗：有致死性全身性疫苗诱导疾病风险。一般而言，患者在接受免疫抑制性化疗药物治疗期间不得接种活病毒疫苗或活细菌疫苗，必须在停止治疗后至少3个月方可接种。
不建议的合并用药：
减毒活疫苗(黄热病除外)：有全身性、可能致死性疾病风险。在基础疾病已导致免疫抑制的受试者中，该风险增加。应尽可能使用灭活病毒疫苗(脊髓灰质炎)。
苯妥英：因细胞毒性药物有降低苯妥英消化吸收而导致惊厥加重的风险，或者因苯妥英肝脏代谢增加导致细胞毒性药物毒性增强和失效的风险。
合并使用时需要特殊考虑的药物：
环孢素、他克莫司：过度免疫抑制伴淋巴组织增生风险。
烷基化化疗药物(包括塞替派)对血浆拟胆碱酯酶的抑制率为35%70%。琥珀酰胆碱的作用可延长 515 分钟。
当预处理治疗中同时段既用塞替派，又用环磷酰胺时，二者不得同时给药。必须在环磷酰胺输注结束后使用本品。
合并使用塞替派和其他骨髓抑制性或骨髓毒性药物(即，环磷酰胺、美法仑、白消安、氟达拉滨、苏消安)可能会因药物毒性特征重叠而导致血液不良反应风险增加。
所有细胞毒素药物共有的相互作用：由于恶性肿瘤可能会增加血栓风险，因此需要频繁使用抗凝治疗。恶性肿瘤病程中凝血状态的个体内变异性高，并且口服抗凝剂与抗癌化疗之间可能发生潜在的相互作用(如果决定对患者进行口服抗凝剂治疗)，故需要增加INR(国际标准化比值)监测频率。
【孕妇及哺乳期妇女用药】避孕：有生育能力的女性患者在治疗期间必须采取有效避孕措施，并且应在开始治疗前进行妊娠试验。男性患者在治疗期间以及治疗结束后一年内采取避孕措施。
孕妇：尚无妊娠期使用塞替派的相关数据。临床前研究表明，塞替派与大部分烷化剂一样，具有胚胎胎儿致死性和致畸性(参见【药理毒理】)。因此，妊娠期间禁用塞替派。
生育力：与大部分烷化剂一样，塞替派可能会损害男性和女性生育力。男性患者在开始治疗前应冻存精子(参见【药理毒理】)。
哺乳期妇女：尚不清楚塞替派是否分泌至人乳汁中。由于其药理学性质及其对母乳喂养的新生儿/婴儿的潜在毒性，故在使用塞替派治疗期间禁止母乳喂养。
【老年患者用药】本品适应症仅包括＜18岁儿童患者。
【药理毒理】药理作用：塞替派是一种多功能的细胞毒类药物，其化学结构和药理作用与氨芥相关塞替派的类辐射样作用被认为是通过释放亚乙基亚胺基，像辐照一样破坏DNA 键而产生。其中一个主要的DNA键破坏是由N-7位点鸟嘌呤烷基化而产生，其切断了嘌呤碱基与糖之间的连接，释放出烷基化的鸟嘌呤。毒理研究详见说明书。
【药物过量】尚无塞替派用药过量的相关经验。预期在用药过量情况下发生的最重要的不良反应包括清除骨髓细胞和全血细胞减少症。塞替派尚无已知解毒剂。需要密切监测血液学状态，并根据医学指征采取有力的支持措施。
【贮藏】密封，2~8℃保存，不得冷冻。请将本品放在儿童不能接触的地方。
【有效期】18个月。
【生产厂家】江苏恒瑞医药股份有限公司
【上市许可持有人】江苏恒瑞医药股份有限公司
【批准文号】国药准字H20243361
【生产地址】连云港经济技术开发区黄河路38号
