【药品名称】
通用名称:索卡佐利单抗注射液
商品名称:善克钰
英文名称:Socazolimab Injection
汉语拼音:Suokazuoli Dankang Zhusheye
【成份】
活性成份:索卡佐利单抗(由中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达制备的重组全人抗程序死亡受体-配体1(PD-L1)单克隆抗体)。
辅料:组氨酸、盐酸组氨酸、海藻糖及聚山梨酯 20.
【性状】
无色至淡黄色液体，可带微乳光。
【适应症】
本品适用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性临床试验能否证实索卡佐利单抗治疗临床获益。
【规格】
100mg(4ml)/瓶
【用法用量】
本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。
推荐剂量
本品采用静脉输注的给药方式，推荐剂量为5mgkg，每2周给药一次，直至出现疾病进展或出现不可耐受的毒性。
有可能观察到非典型反应(例如，最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小);如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药或永久停药的具体调整方案，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】
特殊人群
肝功能不全
目前本品尚无肝功能不全患者的研究数据。
肾功能不全
目前本品尚无肾功能不全患者的研究数据。
儿童人群
尚无本品在18岁以下患者的临床试验资料。
老年人群
本品目前在>65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。
给药方法
本品应在专业医生指导下静脉输注给药，采用无菌技术进行稀释。输注应不少于60分钟。本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。给药前药品的稀释指导如下:
溶液制备和输液
请勿摇晃药瓶。
本品从冰箱取出后，在室温静置5分钟，确认注射液清，肉眼观察基本无颗粒。如观察到可见颗粒或颜色异常，请勿继续使用。从索卡佐利单抗注射液中抽取所需药物，使用250m10.9%氯化钠注射液稀释轻轻翻转混匀。本品不含防腐剂，因此在配制时须采用无菌技术，输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2-0.22um)
索卡佐利单抗必须在稀释/混合后立即使用。如果索卡佐利单抗稀释液不能立即使用而需要存储时，室温下放置不应超过8小时(包括室温下贮存在输液袋到完成输注的总时间)。稀释液在2~8℃下保存时间不超24小时。如果冷藏，请在给药前将稀释液恢复至室温。不得冷冻保存。
不可与其他药品混合或稀释。请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。
【不良反应】
临床试验经验
本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与本品相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性特征总结
索卡佐利单抗的安全性信息来自八项临床试验，其中4项为单药试验，4项为联合用药试验，本品累计暴露量为301例，其中5mgkg/次189例，10mg/kg99例，15mg/kg13例。本品中位给药时间为153天(范围:14-728天)，中位给药次数为8次(范围:1-33次)。62.1%的患者接受本品治疗>3个月，36.5%的患者接受本品治疗>6个月，12.3%的患者接受本品治疗>12个月。
基于研究者评估，301例与索卡佐利单抗单药(5mg/kg/次Q2W，10mg/kg/次Q2W，15mg/kg/次Q2W，10mg/kg/次 Q3W)或联合给药(5mgkg/次，Q3W)相关的所有级别的不良反应发生率为 72.8%，发生率>10%的不良反应包括:甲状腺功能减退症(15.6%),白细胞计数降低(13.3%),谷丙转氨酶升高(10.6%),贫血(10.6%)。索卡佐利单抗治疗报告的不良反应严重程度大多为1级或2级。3级及以上不良反应发生率 9.6%,发生率>1%的为中性粒细胞计数降低(3.0%),白细胞计数降低(2.3%)，谷丙转氨酶升高(1.0%)。严重不良反应发生率为6.3%，发生率>1%的包括:白细胞计数降低(1.0%)、中性粒细胞计数降低(1.0%)、肝功能异常(1.0%)。
复发或转移性宫颈癌
NTL-LEES-2017-02研究为一项在接受过一线含铂方案失败的复发或转移性宫颈癌中开展的单臂、开放、多中心、期川期,评价索卡佐利单抗的有效性与安全性,共纳入104例患者。其中共92例患者接受5mgkg治疗，每2周给药一次，中位治疗周期为8.0个周期(范围:1-24)，中位暴露时间为139.0天(范围:14-373天)。64.2%患者接受本品治疗>3个月，41.1%患者接受本品治疗>6个月，23.2%患者接受本品治疗>12 个月。
本研究中，药物相关不良反应发生率为64.4%，发生率>10%的不良反应为甲状腺功能减退症(16.3%)、ALT升高(9.8%)、AST升高(9.8%)以及白细胞计数降低(9.8%)。大多数不良反应为轻至中度(1-2级)，3级及以上的TRAE 发生率为7.7%，见表1。发生的重度(CTCAE3/4级)TRAE分级均为3级，分别为内转氨酶升高、谷草转氨酶升高、结合胆红素升高、y-谷氨酰转移酶升高、肠梗阻、恶心、呕吐、食欲减退、肝功能异常、过敏性咽炎、贫血等，均为1例(1.1%)。39.1%受试者报告了iAE。最常见(>5%)的iAE为:甲状腺功能减退症(17.4%)、谷丙转氨酶(9.8%)、谷草转氨酶升高(7.6%)。3例(2.9%)受试者报告了重度 irAE分别为肝功能异常1例(1.1%)、过敏性炎1例(1.1%)、免疫介导性心肌炎1例(1.1%)，均为CTCAE3级
本研究中，宫颈癌患者的不良反应(发生率>5%)的汇总见表2。实验室检查异常(发生率>5%)的见表3。
表2NTL-LEES-2017-02研究中宫颈癌患者发生率>5%的不良反应。
配伍禁忌
在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠期
尚无妊娠女性使用本品的数据。基于本品的作用机制及药理毒理(参见【药理毒理】)，除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。
哺乳期
目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG 会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。
避孕
育龄妇女在接受本品治疗期间，以及最后一次给药后至少3个月内应采用有效避孕措施。
生育力
尚未进行本品对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。
【儿童用药】
尚未确立本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
【老年用药】
本品目前宫颈癌临床试验中>65岁老年患者占所有患者数0.3%(3/103例)，未观察到3级以上药物不良反应。临床试验中，没有对老年患者进行特殊剂量调整由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。
【药物相互作用】
本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其他药物的药代动力学相互作用研究。由于单克隆抗体不经细胞色素P450(CYP)酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。因可能影响本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂(参见【注意事项】)【药物过量】
临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。
【临床药理】
药效学
在一项索卡佐利单抗的I期研究(NTL-LEES-2017-02)中评估了外周血靶点占有率，即外周血T细胞表面PD-L1受体占有率(RO)，结果显示:5mg/kg组中，受试者接受索卡佐利单抗后第2周期第1天给药前即可达到受体占有率饱和，平均受体占有率为88.03%，第9期第1天的平均受体占有率仍维持在88.44%。
药代动力学
一项在复发或转移性宫颈癌患者中进行的开放性、单臂、多中心、剂量递增的I期临床研究(NTL-LEES-2017-02)评价了索卡佐利单抗给药时的药代动力学特征给药剂量为5mg/kg、10mgkg和15mgg。研究结果显示，索卡佐利单抗单次给药后的药代动力学(PK)特征在5-15mg/kg的剂量范围内，AUC和Cm基本随剂量成比例增加。每两周给药1次，给药4个周期后逐渐达到稳态。索卡佐利单抗多次给药第6周期相比于单次给药，AUCn的蓄积指数为209.62%(90%CI:158.07%，277.98%)Cmax蓄积指数为153.08%(90%CI:129.26%，181.30%)，表明药物在受试者体内有一定蓄积。
吸收
本品采用静脉输注方式给药，复发或转移性宫颈癌患者单次给药5mgg后索卡佐利单抗的中位达峰时间(Tmax)为2.08h(范围:1.67，2.18h)。平均Cmax(SD)为122.7μg/mL(7.02)，平均AUC:(SD)为24166.7hxμg/mL(305.51)
复发或转移性宫颈癌患者多次给药5mgg后索卡佐利单抗的中位达峰时间(Tmax)为1.68h(范围:1.67，3.15h)，平均Csmax(SD)为246.3pg/mL(18.93)，平均AUCo+,ss(SD)为50433.3hxug/mL(3513.31)
复发或转移性宫颈癌剂量爬坡研究中10mgg、15mgkg(单次、多次)药代动力学数据:
【药理毒理】
药理作用
程序性死亡配体-1(PD-L1)可表达在肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上，有助于在肿瘤微环境中的抑制抗肿瘤免疫应答。当PD-L1与T细胞及抗原递呈细胞上的PD-1和 B7.1受体结合时,可抑制细胞毒性T细胞活性、T 细胞增殖和细胞因子释放。索卡佐利单抗是一种可直接结合PD-L1的人免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体，可抑制 PD-L1与程序性细胞死亡因子-1(PD-1)的结合。索卡佐利单抗可诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)。在人源肿瘤细胞小鼠移植模型中，阻断PD-L1活性可减慢肿瘤生长。
毒理研究
遗传毒性
索卡佐利单抗尚未开展遗传毒性研究。
生殖毒性
索卡佐利单抗尚未进行动物生育力毒性试验。性成熟食蟹猴6个月重复给药毒
性试验显示，索卡佐利单抗对雄性和雌性食蟹猴生殖系统未见明显不良影响。索卡佐利单抗未开展胚胎-胎仔发育毒性试验。通过文献评估对生殖的影响，PD-L1/PD-1信号通路的主要功能是通过保持母体对胎儿的免疫耐受以维持妊娠。在妊娠小鼠模型中，阻断PD-L1信号可破坏对胎仔的免疫耐受，并增加胎仔流产。因此，妊娠期给予索卡佐利单抗的潜在风险包括流产率或死胎增加。文献报道，未见与 PD-L1/PD-1信号通路阻断相关的胎儿畸形，但在PD-1与PD-L1基因敲除小鼠中可见免疫介导的疾病。基于其作用机制，胎儿暴露于索卡佐利单抗可能会增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫反应的风险。
致癌性
索卡佐利单抗尚未进行致癌性研究。
其他:动物模型显示，抑制PD-L1/PD-1信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见出生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。
研究还显示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后生存率降低。
【贮藏】
于 2-8℃避光保存和运输
【包装】
西林瓶，1瓶/盒。
【有效期】
36个月
【批准文号】国药准字S20230071
【生产厂家】无锡药明生物技术股份有限公司
【药品上市许可持有人】兆科(广州)肿瘤药物有限公司
【生产地址】江苏省无锡市滨湖区马山梅梁路108号
