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20年来首款治疗阿尔茨海默病的新药上市，为何却充满争议？

6月7日，美国食品和药品管理局（FDA）宣布加速审批渤健（Biogen）/卫材（Eisai）公司治疗早期阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者的新药Aduhelm（aducanumab，阿杜卡玛单抗）上市。

春雨医生

（图源：FDA）

这是美国监管机构批准的首款能减缓阿尔茨海默症患者认知能力下降的药物，之前的药物仅是对症治疗，可短期改善症状，无法延缓疾病进程。Aduhelm也是自2003年以来获批用于治疗阿尔茨海默病的首个新药。

众所周知，阿尔茨海默病的新药研发，是药物研发中的“地狱模式”。新药Aduhelm的上市，可以说为这一被多数制药巨头放弃的疾病领域带来了新的希望。但是，由于临床试验结果证据薄弱且相互矛盾，FDA的这一决定遭到了众多学者的反对。

春雨医生 AD新药研发艰难

阿尔茨海默病（简称AD）俗称老年痴呆症，是和年龄相关的进行性认知障碍疾病。早期以明显记忆下降为主，逐渐丧失日常生活能力，并伴有精神症状和行为障碍，病情呈进行性进展，晚期常出现吞咽困难，卧床不起，发病十年左右，常因感染等并发症死亡。

世界卫生组织（WHO）估计全球65岁以上老年人群阿尔兹海默症的患病率为4%~7%，中国65岁及以上的阿尔茨海默病患病率为5.56%。

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（图源：123RF）

据《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，全球目前至少有5000万的痴呆患者（包括血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆、帕金森病痴呆、阿尔茨海默病等），其中，有约60%-70%为阿尔茨海默病患者。

我国目前约有1000万阿尔茨海默病患者，居世界首位，而由于我国已经进入人口老龄化快速发展阶段，因此我国也是全球新发病例增速最快的国家之一。

与此相对的是，阿尔茨海默病治疗药物研发艰难。美国药品研究与制造商协会(PhRMA)发布的报告指出，1998年-2017年间，全球有146个阿尔茨海默病药物在临床研发中心遭遇失败，40%夭折于早期临床阶段，39%在中期临床宣布失败，18%在三期临床失败。

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（图源：图虫创意）

该报告指出，此前仅有6种阿尔茨海默病药物获FDA批准上市，分别为1993年批准的他克林、1996年批准的多奈哌齐、2000年批准的卡巴拉汀、2001年批准的加兰他敏、2003年批准的盐酸美金刚、2014年批准的美金刚/多奈哌齐复方制剂（不算新药）。

而在Aduhelm上市以前，治疗阿尔茨海默病的药物都只能改善患者的症状，不能减轻AD的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。

针对淀粉样蛋白沉积的治疗

根据FDA药物评估和研究中心主任、医学博士Patrizia Cavazzoni所言，Aduhelm是第一种针对阿尔茨海默病基本病理生理学，并对其产生影响的疗法。

FDA批准的理由是：强有力的证据表明该药物能可以清除β-淀粉样蛋白，这种蛋白质积聚在阿尔茨海默病患者的大脑中，被认为会导致神经元损伤。FDA表示，减少这些斑块“有理由预测这对患者有着重要益处”。

阿尔茨海默病的发病机制目前仍然是谜，这也是该病药物研发进展缓慢的主要原因。其中“β-淀粉样蛋白异常沉积”是解释阿尔茨海默病最为广泛的假说，而Aduhelm的研发正是基于该假说。

（图源：cnbeta）

Aduhelm是一种单克隆抗体，可以有选择性地与β-淀粉样蛋白沉积结合，通过激发免疫反应，进而清除沉积的蛋白斑块。

但问题在于，淀粉样蛋白假说本身，也充满着争议。

淀粉样蛋白假说认为，阿尔茨海默病是因为一种黏附、可溶蛋白——β-淀粉样肽——在脑细胞空隙处堆积而导致的。这些肽从包埋在神经元膜内的另一种蛋白上切割下来，一旦能自由移动，它们就会聚集成更大的结构，如果无法被特殊的酶有效地清除，它们就会形成斑块。

这些斑块会引发致命的级联反应：诱发神经炎症，产生大量名为tau缠结的黏性蛋白束，长此以往，神经元便会死亡。

该假说的批评者指出，许多没有阿尔茨海默病的人，其死后大脑中也有斑块。此外，他们还提到，为溶解淀粉样蛋白斑块而开展的大量临床试验都失败了，那些疗法无一能减慢疾病的进展。

我国有科学家也指出，有研究表明，降低大脑内的斑块无法阻止阿尔茨海默疾病发展；其次，诸多抗体、γ/β分泌酶抑制剂等临床研究表明，清除大脑内的斑块反而会增加认知损害和功能衰退。

因此，淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的一个非常重要的特征，但不能简单地将其作为导致阿尔茨海默病的病理学因素。

自相矛盾的试验结果

除了淀粉样蛋白假说本身的争议，Aduhelm的临床试验结果，也是自相矛盾的。

2007年11月，渤健从Neurimmune获得Aduhelm的研发许可。

2015年，有197名轻度患者入组的1b期临床试验（103号）显示，Aduhelm能够减缓阿尔茨海默病患者的恶化速度，保护患者的认知能力。

基于此，渤健与其合作伙伴日本制药公司卫材开始了两项大规模临床三期试验，分别为 ENGAGE（301号）和 EMERGE（302号）。

（图源：第一财经）

然而，在2019年3月，渤健突然宣布提前终止这两项全球III期研究。理由是，通过对2018年12月26日之前的数据进行分析后，独立的数据监测委员会认为Aduhelm对于阿尔茨海默病以及轻度阿尔茨海默病痴呆引起的轻度认知功能损伤没有改善作用，达到预期疗效的可能性很小。

但随后不久，事情又出现了180°的逆转。2019年10月23日，渤健和卫材公司宣布，计划在第二年向FDA递交Aduhelm的生物制品申请，治疗早期阿尔茨海默病患者。

理由是，在对新的补充数据分析后（2018年12月26日之后到2019年3月该试验被宣布无效之前，318位完成78周试验的受试者的数据），公司发现虽然在301号试验中，Aduhelm的效果不明显，但在302号试验中能够改善患者的认知能力。

在补充数据中，试验结果显示，在EMERGE（302号）临床试验中，接受高剂量Aduhelm治疗的患者组，衡量认知能力的临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）评分降低22%（评分降低意味着疾病症状恶化速度减缓），而在ENGAGE（301号）临床试验中，同样接受高剂量Aduhelm治疗的患者组CDR-SB评分反而升高了2%。

基于此，渤健和卫材提交了Aduhelm的上市申请后，在由FDA组织的专家委员会中，几乎所有的专家都对该药投出了反对票，他们认为阳性试验的数据不是该药物“有效性的主要证据”。

专家委员会的大部分人认为，Aduhelm在两项设计相同的3期临床试验中获得了截然相反的试验结果，而公司无法给出令人信服的解释。并且，研究中出现的潜在安全性隐患亦值得关注。

AD药物研发的社会压力

尽管如此，FDA还是违背了其专家顾问的建议，做出了批准上市的决定。

FDA在其 6月7日发布的公告中指出，阿尔茨海默病是一种影响620万美国人的毁灭性疾病，该病会对患者及其家人的生活产生深远影响。

（图源：123RF）

同时FDA承认，这些对早期疾病患者的研究“在临床获益方面存在不确定性”，但FDA仔细审评了临床试验结果，征求了外周和中枢神经系统药物咨询委员会的意见，也听取了患者群体的观点（如阿尔茨海默症协会和大量患者的呼吁），最终确定有实质性证据表明Aduhelm可减少大脑中的β-淀粉样斑块，且这些斑块的减少可合理预测患者的重要获益。

或许FDA正是基于在阿尔茨海默病治疗方面巨大的社会压力和舆论诉求，才最终选择为Aduhelm这款新药“放行”。

但FDA同样要求渤健公司进行一项新的随机对照临床试验，以验证该药物的临床益处，如果试验未能验证临床获益，FDA可能会启动程序以撤回对该药物的批准。

无论如何，阿尔茨海默病的发病机制是非常复杂的，如果针对淀粉样蛋白的Aduhelm药物治疗可以取得成功，它将造福千千万万的阿尔茨海默病患者，为无数家庭带去希望。

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