【阿诺新】依西美坦片，价格￥1360.00，购买药店北京美信康年大药房，适应症乳腺癌

【药品名称】

通用名称：依西美坦片

商品名称：阿诺新
英文名称：Exemestane Tablets
汉语拼音：Yiximeitan Pian

【成份】

化学名称：1.4-二烯-3，17-二酮-6-甲基雄烷化学结构式： 分子式：C20H24O2 分子量：296.41

【性状】

本品为白色糖衣片，除去糖衣后显白色。

【适应症】

用于经他莫昔芬辅助治疗2-3年后，绝经后雌激素受体阳性的妇女的早期浸润星性乳腺癌的辅助治疗，直至完成总共5年的辅助内分泌治疗。用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。尚不明确本品在雌激素受体阴性患者中的疗效。

【规格】

25mg

【用法用量】

成人和老年患者：推荐剂量为25mg，每日一次，每次一片，建议餐后服用。早期乳腺癌患者在接受2-3年的他莫昔芬治疗后，在未出现复发或对侧乳腺癌的情况下，应使用本品继续治疗，直至完成5年的联合序贯辅助内分泌治疗（即他莫昔芬序贯依西美坦）。晚期乳腺癌患者应持续服用本品直至肿瘤进展。患者同时接受细胞色素P-450(CYP)3A4诱导剂，如利福平、苯妥英时，本品的推荐剂量为50mg，每日一次，餐后服用。尚未进行中度或重度肝肾功能不全患者长期用药安全性的研究。依西美坦剂量增至每天200mg时，非危及生命的不良事件有中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。（见[药物相互作用]，[药代动力学]项下”特殊人群”和[注意事项]）

【不良反应】

所有采用依西美坦每天25mg标准剂量的临床研究结果均显示，依西美坦总体耐受性良好；不良反应常为轻至中度。在接受他莫昔芬序贯依西美坦辅助治疗的早期乳腺癌患者中，7.4％的患者因不良事件退出治疗。最常报告的不良反应为潮热（22％）、关节痛（18％）、疲劳（16％）、头痛（13.1％）、失眠（12.4％）和出汗增多（11.8％）。由于不良事件而停药在依西美坦组和他莫昔芬组相似(6.3％vs5.1％)。心肌缺血事件的发生率（心肌梗死、心绞痛、心肌缺血）依西美坦组1.6％，他莫昔芬组0.6％。心脏衰竭的发病率：依西美坦组为0.4％，他莫昔芬组为0.3％。在所有晚期乳腺癌的患者中，因不良事件而退出研究的比例是2.8％。最常报告的不良反应为潮热（14％）、恶心（12％）、疲乏（8％）、出汗增多（4％）和食欲增加（3％）。多数不良反应是由于雌激素生成被阻断后而产生的正常药理学反应（如潮热）。根据发生的频率和系统器官类别将报告的不良反应列出如下（见表1）。发生频率定义为：很常见(>10％)，常见(>1％，<10％)，少见(>0.1％，<1％)，罕见(>0.01％，<0.1％)。临床试验经验因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，在一种药物临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物临床试验中观察到的不良反应率直接比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的比例。血液和淋巴系统异常依西美坦治疗晚期乳腺癌患者罕见有血小板减少或白细胞减少的报告。约有20％的患者接受本品后出现偶发的淋巴细胞减少，特别是既往有淋巴细胞减少症的患者；但这些患者的淋巴细胞平均计数并未随时间延长发生显著变化，也没有观察到相应病毒感染的增加。在早期乳腺癌研究中未发现以上异常。早期乳腺癌辅助治疗下面描述的数据反映了2325名绝经后早期乳腺癌妇女暴露于依西美坦。2项严格对照研究对依西美坦在绝经后早期乳腺癌妇女中的耐受性进行了评价，该2项临床研究分别为IES研究（IntergroupExemestaneStudy）（见[临床试验]）和027研究（特别设计的随机、安慰剂对照、双盲、平行研究以评价依西美坦治疗2年以上对骨代谢、激素、脂质和凝血因子影响）。 基于试验药物己知的药效作用特点和不良反应特征，某些不良事件通过阳性列表（positivechecklist）主动搜索。2项研究的症状和体征严重程度均根据CTC（CommonToxicityCriteria）的标准分级。IES研究中，一些疾病/状况的监测通过阳性列表评估而没有对其严重程度进行评价。这些包括心肌梗塞、其它心血管疾病、妇产科疾病、骨质疏松症、骨质疏松性骨折、其它原发性肿瘤和住院治疗。在IES研究中患者接受辅助治疗的中位治疗时间分别为依西美坦组27.4个月，他莫昔芬组27.3个月。027研究中接受辅助治疗的中位治疗时间依西美坦组和安慰剂组均为23.9个月。IES研究的中位观察持续时间为依西美坦组34.5个月，他莫昔芬组34.6个月。027研究的中位观察持续时间均为30个月。总体上，依西美坦具有良好的耐受性，其不良事件通常为轻到中度。在IES研究中，患者因为不良事件而中断治疗的发生率依西美坦组为6.3％，他莫昔芬组为5.1％。027研究中，患者因为不良事件而中断治疗的发生率本品为12.3％，安慰剂组为4.1％。在IES研究中，依西美坦组患者出现任何原因的死亡发生率为1.3％，而他莫昔芬组的患者为1.4％。由于中风死亡的患者依西美坦组有6例，他莫昔芬组有2例。由于心衰死亡的患者依西美坦组有5例，他莫昔芬组有2例。心脏缺血事件的发生率（心肌梗塞、心绞痛和心肌缺血）依西美坦组为1.6％，他莫昔芬组为0.6％。心衰的发生率依西美坦组为0.4％，他莫昔芬组为0.3％。 IES研究中在治疗期间和治疗结束后1个月内，患者治疗后出现的各种原因引起的发生率≥5％的不良事件和疾病见表2。在IES研究中，与他莫昔芬组相比，依西美坦组在肌肉骨骼系统和神经系统的不良事件发生率较高，包括以下发生率低于5％的事件[骨质疏松症（4.6％对2.8％）、骨软骨病和扳机指（0.3％对0）、感觉异常（2.6％对0.9％）、腕管综合征（2.4％对0.2％）和神经疾病（0.6％对0.1％）]。腹泻在依西美坦组发生更频繁（4.2％对2.2％）。在依西美坦组中有94例（4.2％）患者发生临床骨折，他莫昔芬组中有71例（3.1％）。中位治疗持续时间约30个月和中位随访时间约52个月后，依西美坦组胃溃疡的发生率比他莫昔芬组稍高（0.7％对<0.1％）。依西美坦组中出现胃溃疡的大部分患者在研究期间同时接受过非甾体类抗炎药物治疗和/或既往有胃溃疡病史。与他莫昔芬相关的具有较高发生率的不良事件有肌肉痉挛（3.1％对1.5％）、血栓栓塞（2.0％对0.9％）、子宫内膜增生（1.7％对0.6％）和子宫息肉（2.4％对0.4％）。在IES研究中，依西美坦组和他莫昔芬组缺血性心血管事件发生率分别为4.5％与4.2％。对于任何一个单独的心血管事件，两组间未发现有显著性差异，包括高血压（9.9％与8.4％）、心肌梗塞（0.6％与0.2％）和心衰（1.1％与0.7％）。在IES研究中，与三苯氧胺相比，依西美坦与高胆固醇血症的发生率较高有关，依西美坦组与三苯氧胺组发生率分别为3.7％和2.1％。 027研究中常见的不良事件见表3。 在027研究中,依西美坦与血浆HDL-胆固醇平均7-9％的降低相关，而安慰剂组则增高1％。载脂蛋白A1在依西美坦组降低5-6％，但在安慰剂组降低为0-2％。两组中，其他血脂指标的分析结果（总胆固醇、LDL胆固醇、甘油三脂、载脂蛋白B、脂蛋白-a）相似。这些结果的临床意义尚不清楚。晚期乳腺癌的治疗在临床研究中，共有1058名患者接受依西美坦25mg/天的治疗。总体上，依西美坦具有良好的耐受性，其不良事件通常为轻到中度。仅有1例患者的死亡可能与接受依西美坦治疗有关。1例患有冠心病的80岁女性患者在接受依西美坦治疗后第9周出现心肌梗塞伴随多脏器功能衰竭。在上述临床研究中，仅有3％的患者因为不良事件而停止治疗，主要发生在治疗的前10周，之后因为不良事件而停止治疗的很少见（0.3％）。在一项对照研究中，对358名接受依西美坦治疗的患者和400名接受醋酸甲地孕酮治疗的患者进行了不良反应评价。接受依西美坦治疗的患者因为不良事件而停止治疗的发生率低于醋酸甲地孕酮组，分别为2％和5％。与药物有关或不能确定原因的不良事件中依西美坦组和醋酸甲地孕酮组的发生率分别为：潮热（13％对5％）、恶心（9％对5％）、乏力（8％对10％）、出汗增多（4％对8％）和食欲增加(3％对6％）。醋酸甲地孕酮组中患者体重增加（>10％基线体重）的比例显著高于依西美坦组，分别为17％和8％。表4显示研究中接受依西美坦或醋酸甲地孕酮治疗的患者的所有CTC分级，无论因果关系，且发生率≥5％的不良事件。 在该项对照研究中，接受依西美坦25mg/天治疗的患者中，任何原因引起的较少发生的不良事件（发生率2％-5％）有发热、疲乏、感觉异常、病理性骨折、支气管炎、鼻窦炎、皮疹、瘙痒、尿路感染和淋巴水肿。在全部临床研究中（N=1058），接受依西美坦25mg/天治疗的患者(除对照研究外)中观察到的任何原因引起的发生率≥5％的其它不良事件有肿瘤局部疼痛（8％）、虚弱（6％）和发热（5％）。上述临床研究的患者中，任何原因引起的发生率为2％-5％的不良事件有胸痛、感觉迟钝、意识错乱、消化不良、关节痛、背痛、骨骼痛、感染、上呼吸道感染、咽炎、鼻炎和脱发。实验室检查：早期乳腺癌患者中依西美坦组血液学毒性（≥CTC1级）的发生率低于他莫昔芬组。2组CTC3或4级不良反应的发生率都很低（大约0.1％）。在晚期乳腺癌的临床研究中，约20％接受依西美坦治疗的患者发生CTC3或4级的淋巴细胞减少，其中有89％的患者在治疗前就有轻度的淋巴细胞减少，40％的患者在治疗后恢复或严重程度下降。未观察到病毒感染显著增加和机会性感染。在晚期乳腺癌患者的治疗中血浆AST、ALT、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶水平大于正常范围上限的5倍（例如≥CTC3级）的报告罕见，但是大部分出现于有潜在肝和/或骨转移的患者中。在晚期乳腺癌患者的对照研究中无肝转移情况下发生CTC3或4级γ-谷氨酰转移酶水平升高的发生率在依西美坦组为2.7％，醋酸甲地孕酮组为1.8％。在早期乳腺癌患者中，依西美坦组比他莫昔芬组或安慰剂组更易发生胆红素、碱性磷酸酶和肌酐水平的升高。在IES研究中与治疗相关的胆红素水平的升高（任何CTC等级）的发生率，依西美坦组为5.3％，他莫昔芬组为0.8％；在027研究中依西美坦组为6.9％，安慰剂组没有发生。CTC3或4级的胆红素水平升高的发生率，依西美坦组为0.9％，他莫昔芬组为0.1％。任何CTC等级的碱性磷酸酶水平升高的发生率，在IES研究中依西美坦组为15.0％，他莫昔芬组为2.6％；在027研究中依西美坦组为13.7％，安慰剂组为6.9％。肌酐水平升高的发生率，在IES研究中，依西美坦组为5.8％，他莫昔芬组为4.3％；在027研究中依西美坦组为5.5％，安慰剂组没有发生。依西美坦组观察到与治疗时间相关的骨密度下降。从基线到治疗24个月骨密度的改变见下表。试验中不允许伴随使用双膦酸盐、补充维生素D和钙。 药物/实验室检查相互作用：在临床实验室检查的结果中未观察到临床相关的改变。上市后经验免疫系统异常少见：过敏反应神经系统异常常见：感觉错乱 肝胆系统异常罕见：肝炎，淤胆型肝炎由于不良反应来自不确定人群的自发报告，故经常无法正确评估其发生频度或确定与药物之间的因果关系。皮肤和皮下组织异常常见：荨麻疹，皮肤瘙痒罕见：急性全身发疹性脓疱病

【禁忌】

禁用于已知对药物活性成分或任何辅料过敏者，以及绝经前和妊娠或哺乳期妇女。妊娠妇女服用依西美坦可能产生胎儿伤害。基于依西美坦的作用机制，预期可引起生殖不良反应。在大鼠和兔的非临床研究中，依西美坦具有胚胎毒性，胎毒性和致流产作用。依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的妇女。如果患者在妊娠期间使用该药，或在使用该药期间发生妊娠，应告知患者该药对胎儿的潜在危害。

【注意事项】

运动员慎用。本品不适用于内分泌状态为绝经前的女性。因此，如临床允许，应进行LH、FSH和雌二醇水平的检测以确定是否处于绝经后状态。也不应与含有雌激素的药物联合使用，此类药物将影响其药理作用。有肝功能或肾功能损害的患者应慎用。依西美坦片剂含有蔗糖，对于罕见糖耐量异常，葡萄糖-半乳糖吸收障碍或蔗糖酶-异麦芽糖酶不足的遗传性疾病的患者，不应使用。依西美坦片剂含有甲基-磷酸化羟基苯，该成份可引起过敏反应（可能表现为迟发性）。由于本品是强效降低雌激素的药物，预计会引起骨密度降低。依西美坦用于辅助治疗时，患有骨质疏松症或有骨质疏松风险的女性在治疗开始时应采用骨密度测量法对骨矿物质密度进行正规检查。尽管尚无足够数据表明本品会引起骨密度降低，但如需要则应进行骨质疏松的治疗。接受本品治疗的患者应仔细监测骨密度。因为早期乳腺癌妇女中相关的维生素D严重缺乏极其普遍，应该在开始芳香酶抑制剂治疗前考虑进行25羟基维生素D水平的例行评估。对于驾驶和机械操作的影响有使用本品后发生困倦、嗜睡、衰弱、眩晕的报告。应提醒使用本品的患者，如果发生这些症状，其操作机器或驾车的体力和/或精神状态可能会受到影响。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇：妊娠分类X。妊娠妇女应用依西美坦可能有胎毒性，且对绝经前乳腺癌妇女未证实临床获益。依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的妇女。依西美坦没有在妊娠妇女中进行足够且控制良好的研究。给大鼠口服1mg/kg的依西美坦，发现14C标记的依西美坦能透过胎盘。母鼠和胚胎血液内依西美坦及其代谢产物的浓度大致相等。在交配前14天起给大鼠口饲依西美坦直到妊娠的第15或20天，然后在哺乳期第21天起重新给予依西美坦，当依西美坦的剂量达到4mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的1.5倍，按mg/m2计算）时可以观察到胎盘重量的增加。当依西美坦剂量等于或大于20mg/kg/天时可以观察到过期妊娠和异常分娩或难产。在这些剂量也可以观察到胚胎吸收增加、存活胎仔数量下降、胎仔体重下降和骨化延迟。在胎仔器官发生阶段给予妊娠大鼠依西美坦，剂量直至810mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的320倍，按mg/m2计算）也未观察到胎仔畸形。在胎仔器官发生阶段给予兔子每天剂量的依西美坦，剂量在90mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的70倍，按mg/m2计算）时可以导致胎盘重量的下降。剂量在270mg/kg/天时可以观察到流产、胚胎吸收增加和胎仔体重下降。在兔子中剂量直至270mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的210倍，按mg/m2计算）时未发现胎仔畸形发生率的增加。如果患者在妊娠期间使用该药，或在使用该药期间发生妊娠，应告知患者该药对胎儿的潜在危害及流产的潜在风险。哺乳期妇女：本品仅适用于绝经后妇女。然而，大鼠口饲放射标记的依西美坦后15分钟内乳汁中出现依西美坦相关的放射性标记物。在单次口饲剂量为1mg/kg的14C标记的依西美坦后24小时，大鼠乳汁和血浆中依西美坦及其代谢产物的浓度近似相等。尚不清楚依西美坦是否可泌入人乳汁中。因为许多药物可以泌入人乳汁中，所以应防止哺乳期妇女不慎使用本品。

【儿童用药】

尚未评估本品在儿童患者中的疗效和安全性。不推荐儿童使用。

【老年用药】

在老年患者中使用本品无特别注意事项。参见[用法用量]。

【药物相互作用】

体外实验证据表明本品通过细胞色素P450(CYP)3A4和醛酮还原酶代谢，并不抑制任何主要的CYP同功酶。在临床药代动力学研究中发现，采用酮康唑特异性抑制CYP3A4对依西美坦的药代动力学无显著影响。在研究本品与利福平（强效CYP450诱导剂）相互作用的试验中，利福平剂量为每天600mg，依西美坦单次剂量为25mg，两者联用，依西美坦血药浓度-时间曲线下面积（AUC）减少了54％，最大血药浓度（Cmax）减少了41％。尽管尚未对这种相互作用的临床意义进行评估，但是与已知对CYP3A4有诱导作用的药物，如：利福平、抗惊厥药[苯妥英、卡巴咪嗪等]及某些含有贯叶连翘提取物[StJohn‘sWort]的中草药制剂，合并用药时，可以显著减少依西美坦的暴露，可能会降低本品的疗效。因此建议同时接受有效的细胞色素P-450(CYP)3A4诱导剂的患者进行剂量调整（见[用法用量]和[药物相互作用]）。依西美坦应慎与通过CYP3A4代谢且治疗窗窄的药物联合使用。尚无本品与其他抗癌药物联合使用的临床经验。体外实验证据表明本品通过细胞色素P450(CYP)3A4和醛酮还原酶代谢，并不抑制任何主要的CYP同功酶。在临床药代动力学研究中发现，采用酮康唑特异性抑制CYP3A4对依西美坦的药代动力学无显著影响。在研究本品与利福平（强效CYP450诱导剂）相互作用的试验中，利福平剂量为每天600mg，依西美坦单次剂量为25mg，两者联用，依西美坦血药浓度-时间曲线下面积（AUC）减少了54％，最大血药浓度（Cmax）减少了41％。尽管尚未对这种相互作用的临床意义进行评估，但是与已知对CYP3A4有诱导作用的药物，如：利福平、抗惊厥药[苯妥英、卡巴咪嗪等]及某些含有贯叶连翘提取物[StJohn’sWort]的中草药制剂，合并用药时，可以显著减少依西美坦的暴露，可能会降低本品的疗效。因此建议同时接受有效的细胞色素P-450(CYP)3A4诱导剂的患者进行剂量调整（见[用法用量]和[药物相互作用]）。 依西美坦应慎与通过CYP3A4代谢且治疗窗窄的药物联合使用。尚无本品与其他抗癌药物联合使用的临床经验。不应将依西美坦与其他含雌激素的药物联合使用，这将会降低其药理作用。

【药物过量】

在依西美坦的临床研究中，女性健康志愿者单次给药剂量高达800mg，绝经后的晚期乳腺癌女性高达每日600mg，这些剂量均能很好耐受。尚不知依西美坦导致出现危及生命症状的单次剂量。在大鼠和犬的实验中，当单次口服剂量分别相当于人用推荐剂量的2000和4000倍时（按mg/m2计算），可观察到动物死亡。没有针对药物过量的专用解药，应给予对症处理。应采用常规支持性治疗，包括对患者密切的生命体征监测和临床观察。曾有1名男童（年龄不详）误服依西美坦片1片（25mg），最初的体检正常，但1小时后血常规检测提示白细胞增多（白细胞25000/mm3，中性粒细胞90％）。4天后血常规检测正常，未给予任何治疗。

【临床试验】

详见说明书。

【药理毒理】

1.药理依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂，其结构与天然雄烯二酮底物相似。绝经后妇女的雌激素主要由雄激素通过外周组织芳香化酶的作用转化而成。通过抑制芳香化酶从而阻断患者体内雌激素的生成是一种有效的、选择性的治疗绝经后激素依赖型乳腺癌的方法。5mg的依西美坦即可显著降低绝经后妇女的血清雌激素水平，剂量达10-25mg时可最大程度（>90％）降低雌激素水平。绝经后的乳腺癌患者接受每日25mg依西美坦治疗，其总体芳香化作用下降98％。依西美坦不存在孕激素和雌激素样作用，有轻微的雄激素样作用，这可能和17-羟衍生物的结构有关，且这种雄激素样作用主要在高剂量时可见。在依西美坦重复每日给药的研究中，不管是否用ACTH刺激，均未见依西美坦对肾上腺可的松和醛固酮的生物合成有影响，证明了依西美坦对甾体类固醇代谢酶的作用有选择性。因此，应用依西美坦的患者不需要使用糖皮质激素或盐皮质激素的替代疗法。在低剂量应用依西美坦时可见血清LH和FSH水平非剂量依赖性的轻微增加，这一效应预计与其药理学特性有关，可能是由雌激素水平下降导致垂体水平的反馈导致的。体内雌激素水平的降低会刺激垂体分泌促性腺激素，绝经后妇女也如此。 2.毒理研究毒理学研究：大鼠和犬的重复给药的毒理学效应通常因依西美坦的药理学活性所致，如对生殖系统和附属器官产生的影响。其他毒理学效应（肝、肾或中枢神经系统）仅在明显超过人体最大暴露剂量时发生，一般认为无临床意义。致突变性：在体外细菌（Ames实验）和哺乳动物细胞（V79中国仓鼠肺细胞）中依西美坦无致突变作用。在体外没有代谢激活的情况下依西美坦对人类淋巴细胞有致畸变作用，但在体内（在小鼠骨髓中进行的微核实验）没有致畸变作用。在体外实验中依西美坦不增加大鼠肝细胞非常规DNA合成。生殖毒性：与人体系统暴露量（应用25mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦会导致大鼠或兔的胚胎毒性。无致畸性的证据。致癌性：雌性大鼠2年致癌性研究中，未观察到治疗相关的肿瘤发生。雄性大鼠研究中，由于慢性肾病导致的早期死亡，于第92周终止实验。小鼠2年的致癌性研究中，发现中、高剂量的依西美坦(150和450mg/kg/天)在两种性别的小鼠均能增加肝脏肿瘤发生率。这一发现被认为与肝脏微粒体酶的诱导有关，微粒体酶的诱导只在小鼠体内而未在临床研究中发现。高剂量依西美坦（450mg/kg/天）作用于小鼠还可引起雄性小鼠的肾小管腺瘤，这一改变有种属和性别特异性，且在小鼠药物剂量比人治疗剂量高63倍时才发生。在临床上，未观察到和依西美坦治疗有关的上述效应。

【药代动力学】

健康绝经后妇女口服本品后，依西美坦被迅速吸收。在达到血浆峰浓度后其浓度以多指数形式下降，平均终末半衰期约24小时。依西美坦在体内广泛分布，并主要通过代谢从体循环中清除。在单次（10mg至200mg）或多次（0.5mg至50mg）口服给药后，依西美坦的药代动力学呈剂量-效应关系。在多次给予依西美坦25mg/天之后，其血浆浓度与单次给药后的水平相似。对绝经后晚期乳腺癌患者和健康绝经后妇女，在单次或多次给药后对其药代动力学参数进行比较，依西美坦在乳腺癌患者体内比在健康妇女体内吸收的更快，平均达峰时间分别为1.2小时和2.9小时。在多次给药之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康绝经后妇女低45％，同时系统暴露量相对较高。在多次给药后，乳腺癌患者的平均AUC（75.4ng·hr/mL)大约是健康妇女的2倍(41.4ng·hr/mL)。吸收：在口服放射性标记的依西美坦后，至少42％的放射性物质由胃肠道吸收。依西美坦的血浆浓度在高脂肪早餐后大约增加40％。分布：依西美坦广泛地分布于组织内。90％与血浆蛋白结合而且血浆结合率呈非浓度依赖性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均参与结合。分布在血细胞中的依西美坦及其代谢产物的量可以忽略。代谢和排泄：给予健康绝经后妇女放射性标记的依西美坦后，尿中和粪便中放射性物质的累积排泄量相似（1周内尿样中为42±3％，粪便中为42±6％）。经尿排泄的原形药低于给药剂量的1％。依西美坦被大量代谢，在血浆中原形药的量低于总给药量10％。依西美坦代谢的第一步是氧化6位亚甲基和还原17-酮基，随后形成许多二级代谢产物。各代谢产物仅占少量的药物相关物质。代谢产物是非活性的或与原药相比其对芳香化酶的抑制作用下降。1种代谢产物可能具有雄激素活性。人肝脏离体研究结果显示，细胞色素P-450(CYP)3A4是参与依西美坦氧化的主要同功酶。特殊人群 老年人：对年龄在43-68岁的健康绝经后妇女进行药代动力学研究，没有发现该年龄段有年龄相关的依西美坦药代动力学的改变。性别：禁食条件下，依西美坦单次给药25mg后，健康男性（平均年龄32岁）的药代动力学与健康绝经后妇女（平均年龄55岁）相似。人种：尚未评估人种对依西美坦药代动力学的影响。肝功能不全：在中度或重度肝功能不全（Childs-PughB或C级）的受试者中进行了依西美坦药代动力学研究。25mg单剂量口服给药后，依西美坦的AUC（血药浓度-时间曲线下面积）约比健康志愿者AUC高3倍。尚未进行中度或重度肝功能不全患者长期用药安全性的研究。依西美坦剂量增至每天200mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。肾功能不全：依西美坦25mg单剂量口服给药后，中度或重度肾功能不全（肌酐清除率<35mL/min/1.73m2）的受试者AUC约比健康志愿者高3倍。尚未进行中度或重度肾功能不全患者长期用药安全性的研究。依西美坦剂量增至每天200mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。儿童：尚未进行儿童患者药代动力学研究。

【贮藏】

30℃以下保存。

【包装】

水泡眼包装(PVC/铝箔)，30片/盒，15片/盒，7片/盒白色塑料瓶，30片/瓶，15片/瓶，7片/瓶

【有效期】

36个月

【执行标准】

进口药品注册标准JX20000423

【进口药品注册证号】

H20160052

【生产企业】

生产厂商：Pfizer Italia s.r.l.

厂商地址：Localita Marino del Tronto 63100(AP), Italy 意大利

【阿诺新】依西美坦片，价格￥1360.00，购买药店北京美信康年大药房，适应症乳腺癌

【药品名称】

通用名称：依西美坦片

商品名称：阿诺新
英文名称：Exemestane Tablets
汉语拼音：Yiximeitan Pian

【成份】

化学名称：1.4-二烯-3，17-二酮-6-甲基雄烷化学结构式： 分子式：C20H24O2 分子量：296.41

【性状】

本品为白色糖衣片，除去糖衣后显白色。

【适应症】

用于经他莫昔芬辅助治疗2-3年后，绝经后雌激素受体阳性的妇女的早期浸润星性乳腺癌的辅助治疗，直至完成总共5年的辅助内分泌治疗。用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。尚不明确本品在雌激素受体阴性患者中的疗效。

【规格】

25mg

【用法用量】

成人和老年患者：推荐剂量为25mg，每日一次，每次一片，建议餐后服用。早期乳腺癌患者在接受2-3年的他莫昔芬治疗后，在未出现复发或对侧乳腺癌的情况下，应使用本品继续治疗，直至完成5年的联合序贯辅助内分泌治疗（即他莫昔芬序贯依西美坦）。晚期乳腺癌患者应持续服用本品直至肿瘤进展。患者同时接受细胞色素P-450(CYP)3A4诱导剂，如利福平、苯妥英时，本品的推荐剂量为50mg，每日一次，餐后服用。尚未进行中度或重度肝肾功能不全患者长期用药安全性的研究。依西美坦剂量增至每天200mg时，非危及生命的不良事件有中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。（见[药物相互作用]，[药代动力学]项下”特殊人群”和[注意事项]）

【不良反应】

所有采用依西美坦每天25mg标准剂量的临床研究结果均显示，依西美坦总体耐受性良好；不良反应常为轻至中度。在接受他莫昔芬序贯依西美坦辅助治疗的早期乳腺癌患者中，7.4％的患者因不良事件退出治疗。最常报告的不良反应为潮热（22％）、关节痛（18％）、疲劳（16％）、头痛（13.1％）、失眠（12.4％）和出汗增多（11.8％）。由于不良事件而停药在依西美坦组和他莫昔芬组相似(6.3％vs5.1％)。心肌缺血事件的发生率（心肌梗死、心绞痛、心肌缺血）依西美坦组1.6％，他莫昔芬组0.6％。心脏衰竭的发病率：依西美坦组为0.4％，他莫昔芬组为0.3％。在所有晚期乳腺癌的患者中，因不良事件而退出研究的比例是2.8％。最常报告的不良反应为潮热（14％）、恶心（12％）、疲乏（8％）、出汗增多（4％）和食欲增加（3％）。多数不良反应是由于雌激素生成被阻断后而产生的正常药理学反应（如潮热）。根据发生的频率和系统器官类别将报告的不良反应列出如下（见表1）。发生频率定义为：很常见(>10％)，常见(>1％，<10％)，少见(>0.1％，<1％)，罕见(>0.01％，<0.1％)。临床试验经验因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，在一种药物临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物临床试验中观察到的不良反应率直接比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的比例。血液和淋巴系统异常依西美坦治疗晚期乳腺癌患者罕见有血小板减少或白细胞减少的报告。约有20％的患者接受本品后出现偶发的淋巴细胞减少，特别是既往有淋巴细胞减少症的患者；但这些患者的淋巴细胞平均计数并未随时间延长发生显著变化，也没有观察到相应病毒感染的增加。在早期乳腺癌研究中未发现以上异常。早期乳腺癌辅助治疗下面描述的数据反映了2325名绝经后早期乳腺癌妇女暴露于依西美坦。2项严格对照研究对依西美坦在绝经后早期乳腺癌妇女中的耐受性进行了评价，该2项临床研究分别为IES研究（IntergroupExemestaneStudy）（见[临床试验]）和027研究（特别设计的随机、安慰剂对照、双盲、平行研究以评价依西美坦治疗2年以上对骨代谢、激素、脂质和凝血因子影响）。 基于试验药物己知的药效作用特点和不良反应特征，某些不良事件通过阳性列表（positivechecklist）主动搜索。2项研究的症状和体征严重程度均根据CTC（CommonToxicityCriteria）的标准分级。IES研究中，一些疾病/状况的监测通过阳性列表评估而没有对其严重程度进行评价。这些包括心肌梗塞、其它心血管疾病、妇产科疾病、骨质疏松症、骨质疏松性骨折、其它原发性肿瘤和住院治疗。在IES研究中患者接受辅助治疗的中位治疗时间分别为依西美坦组27.4个月，他莫昔芬组27.3个月。027研究中接受辅助治疗的中位治疗时间依西美坦组和安慰剂组均为23.9个月。IES研究的中位观察持续时间为依西美坦组34.5个月，他莫昔芬组34.6个月。027研究的中位观察持续时间均为30个月。总体上，依西美坦具有良好的耐受性，其不良事件通常为轻到中度。在IES研究中，患者因为不良事件而中断治疗的发生率依西美坦组为6.3％，他莫昔芬组为5.1％。027研究中，患者因为不良事件而中断治疗的发生率本品为12.3％，安慰剂组为4.1％。在IES研究中，依西美坦组患者出现任何原因的死亡发生率为1.3％，而他莫昔芬组的患者为1.4％。由于中风死亡的患者依西美坦组有6例，他莫昔芬组有2例。由于心衰死亡的患者依西美坦组有5例，他莫昔芬组有2例。心脏缺血事件的发生率（心肌梗塞、心绞痛和心肌缺血）依西美坦组为1.6％，他莫昔芬组为0.6％。心衰的发生率依西美坦组为0.4％，他莫昔芬组为0.3％。 IES研究中在治疗期间和治疗结束后1个月内，患者治疗后出现的各种原因引起的发生率≥5％的不良事件和疾病见表2。在IES研究中，与他莫昔芬组相比，依西美坦组在肌肉骨骼系统和神经系统的不良事件发生率较高，包括以下发生率低于5％的事件[骨质疏松症（4.6％对2.8％）、骨软骨病和扳机指（0.3％对0）、感觉异常（2.6％对0.9％）、腕管综合征（2.4％对0.2％）和神经疾病（0.6％对0.1％）]。腹泻在依西美坦组发生更频繁（4.2％对2.2％）。在依西美坦组中有94例（4.2％）患者发生临床骨折，他莫昔芬组中有71例（3.1％）。中位治疗持续时间约30个月和中位随访时间约52个月后，依西美坦组胃溃疡的发生率比他莫昔芬组稍高（0.7％对<0.1％）。依西美坦组中出现胃溃疡的大部分患者在研究期间同时接受过非甾体类抗炎药物治疗和/或既往有胃溃疡病史。与他莫昔芬相关的具有较高发生率的不良事件有肌肉痉挛（3.1％对1.5％）、血栓栓塞（2.0％对0.9％）、子宫内膜增生（1.7％对0.6％）和子宫息肉（2.4％对0.4％）。在IES研究中，依西美坦组和他莫昔芬组缺血性心血管事件发生率分别为4.5％与4.2％。对于任何一个单独的心血管事件，两组间未发现有显著性差异，包括高血压（9.9％与8.4％）、心肌梗塞（0.6％与0.2％）和心衰（1.1％与0.7％）。在IES研究中，与三苯氧胺相比，依西美坦与高胆固醇血症的发生率较高有关，依西美坦组与三苯氧胺组发生率分别为3.7％和2.1％。 027研究中常见的不良事件见表3。 在027研究中,依西美坦与血浆HDL-胆固醇平均7-9％的降低相关，而安慰剂组则增高1％。载脂蛋白A1在依西美坦组降低5-6％，但在安慰剂组降低为0-2％。两组中，其他血脂指标的分析结果（总胆固醇、LDL胆固醇、甘油三脂、载脂蛋白B、脂蛋白-a）相似。这些结果的临床意义尚不清楚。晚期乳腺癌的治疗在临床研究中，共有1058名患者接受依西美坦25mg/天的治疗。总体上，依西美坦具有良好的耐受性，其不良事件通常为轻到中度。仅有1例患者的死亡可能与接受依西美坦治疗有关。1例患有冠心病的80岁女性患者在接受依西美坦治疗后第9周出现心肌梗塞伴随多脏器功能衰竭。在上述临床研究中，仅有3％的患者因为不良事件而停止治疗，主要发生在治疗的前10周，之后因为不良事件而停止治疗的很少见（0.3％）。在一项对照研究中，对358名接受依西美坦治疗的患者和400名接受醋酸甲地孕酮治疗的患者进行了不良反应评价。接受依西美坦治疗的患者因为不良事件而停止治疗的发生率低于醋酸甲地孕酮组，分别为2％和5％。与药物有关或不能确定原因的不良事件中依西美坦组和醋酸甲地孕酮组的发生率分别为：潮热（13％对5％）、恶心（9％对5％）、乏力（8％对10％）、出汗增多（4％对8％）和食欲增加(3％对6％）。醋酸甲地孕酮组中患者体重增加（>10％基线体重）的比例显著高于依西美坦组，分别为17％和8％。表4显示研究中接受依西美坦或醋酸甲地孕酮治疗的患者的所有CTC分级，无论因果关系，且发生率≥5％的不良事件。 在该项对照研究中，接受依西美坦25mg/天治疗的患者中，任何原因引起的较少发生的不良事件（发生率2％-5％）有发热、疲乏、感觉异常、病理性骨折、支气管炎、鼻窦炎、皮疹、瘙痒、尿路感染和淋巴水肿。在全部临床研究中（N=1058），接受依西美坦25mg/天治疗的患者(除对照研究外)中观察到的任何原因引起的发生率≥5％的其它不良事件有肿瘤局部疼痛（8％）、虚弱（6％）和发热（5％）。上述临床研究的患者中，任何原因引起的发生率为2％-5％的不良事件有胸痛、感觉迟钝、意识错乱、消化不良、关节痛、背痛、骨骼痛、感染、上呼吸道感染、咽炎、鼻炎和脱发。实验室检查：早期乳腺癌患者中依西美坦组血液学毒性（≥CTC1级）的发生率低于他莫昔芬组。2组CTC3或4级不良反应的发生率都很低（大约0.1％）。在晚期乳腺癌的临床研究中，约20％接受依西美坦治疗的患者发生CTC3或4级的淋巴细胞减少，其中有89％的患者在治疗前就有轻度的淋巴细胞减少，40％的患者在治疗后恢复或严重程度下降。未观察到病毒感染显著增加和机会性感染。在晚期乳腺癌患者的治疗中血浆AST、ALT、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶水平大于正常范围上限的5倍（例如≥CTC3级）的报告罕见，但是大部分出现于有潜在肝和/或骨转移的患者中。在晚期乳腺癌患者的对照研究中无肝转移情况下发生CTC3或4级γ-谷氨酰转移酶水平升高的发生率在依西美坦组为2.7％，醋酸甲地孕酮组为1.8％。在早期乳腺癌患者中，依西美坦组比他莫昔芬组或安慰剂组更易发生胆红素、碱性磷酸酶和肌酐水平的升高。在IES研究中与治疗相关的胆红素水平的升高（任何CTC等级）的发生率，依西美坦组为5.3％，他莫昔芬组为0.8％；在027研究中依西美坦组为6.9％，安慰剂组没有发生。CTC3或4级的胆红素水平升高的发生率，依西美坦组为0.9％，他莫昔芬组为0.1％。任何CTC等级的碱性磷酸酶水平升高的发生率，在IES研究中依西美坦组为15.0％，他莫昔芬组为2.6％；在027研究中依西美坦组为13.7％，安慰剂组为6.9％。肌酐水平升高的发生率，在IES研究中，依西美坦组为5.8％，他莫昔芬组为4.3％；在027研究中依西美坦组为5.5％，安慰剂组没有发生。依西美坦组观察到与治疗时间相关的骨密度下降。从基线到治疗24个月骨密度的改变见下表。试验中不允许伴随使用双膦酸盐、补充维生素D和钙。 药物/实验室检查相互作用：在临床实验室检查的结果中未观察到临床相关的改变。上市后经验免疫系统异常少见：过敏反应神经系统异常常见：感觉错乱 肝胆系统异常罕见：肝炎，淤胆型肝炎由于不良反应来自不确定人群的自发报告，故经常无法正确评估其发生频度或确定与药物之间的因果关系。皮肤和皮下组织异常常见：荨麻疹，皮肤瘙痒罕见：急性全身发疹性脓疱病

【禁忌】

禁用于已知对药物活性成分或任何辅料过敏者，以及绝经前和妊娠或哺乳期妇女。妊娠妇女服用依西美坦可能产生胎儿伤害。基于依西美坦的作用机制，预期可引起生殖不良反应。在大鼠和兔的非临床研究中，依西美坦具有胚胎毒性，胎毒性和致流产作用。依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的妇女。如果患者在妊娠期间使用该药，或在使用该药期间发生妊娠，应告知患者该药对胎儿的潜在危害。

【注意事项】

运动员慎用。本品不适用于内分泌状态为绝经前的女性。因此，如临床允许，应进行LH、FSH和雌二醇水平的检测以确定是否处于绝经后状态。也不应与含有雌激素的药物联合使用，此类药物将影响其药理作用。有肝功能或肾功能损害的患者应慎用。依西美坦片剂含有蔗糖，对于罕见糖耐量异常，葡萄糖-半乳糖吸收障碍或蔗糖酶-异麦芽糖酶不足的遗传性疾病的患者，不应使用。依西美坦片剂含有甲基-磷酸化羟基苯，该成份可引起过敏反应（可能表现为迟发性）。由于本品是强效降低雌激素的药物，预计会引起骨密度降低。依西美坦用于辅助治疗时，患有骨质疏松症或有骨质疏松风险的女性在治疗开始时应采用骨密度测量法对骨矿物质密度进行正规检查。尽管尚无足够数据表明本品会引起骨密度降低，但如需要则应进行骨质疏松的治疗。接受本品治疗的患者应仔细监测骨密度。因为早期乳腺癌妇女中相关的维生素D严重缺乏极其普遍，应该在开始芳香酶抑制剂治疗前考虑进行25羟基维生素D水平的例行评估。对于驾驶和机械操作的影响有使用本品后发生困倦、嗜睡、衰弱、眩晕的报告。应提醒使用本品的患者，如果发生这些症状，其操作机器或驾车的体力和/或精神状态可能会受到影响。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇：妊娠分类X。妊娠妇女应用依西美坦可能有胎毒性，且对绝经前乳腺癌妇女未证实临床获益。依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的妇女。依西美坦没有在妊娠妇女中进行足够且控制良好的研究。给大鼠口服1mg/kg的依西美坦，发现14C标记的依西美坦能透过胎盘。母鼠和胚胎血液内依西美坦及其代谢产物的浓度大致相等。在交配前14天起给大鼠口饲依西美坦直到妊娠的第15或20天，然后在哺乳期第21天起重新给予依西美坦，当依西美坦的剂量达到4mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的1.5倍，按mg/m2计算）时可以观察到胎盘重量的增加。当依西美坦剂量等于或大于20mg/kg/天时可以观察到过期妊娠和异常分娩或难产。在这些剂量也可以观察到胚胎吸收增加、存活胎仔数量下降、胎仔体重下降和骨化延迟。在胎仔器官发生阶段给予妊娠大鼠依西美坦，剂量直至810mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的320倍，按mg/m2计算）也未观察到胎仔畸形。在胎仔器官发生阶段给予兔子每天剂量的依西美坦，剂量在90mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的70倍，按mg/m2计算）时可以导致胎盘重量的下降。剂量在270mg/kg/天时可以观察到流产、胚胎吸收增加和胎仔体重下降。在兔子中剂量直至270mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的210倍，按mg/m2计算）时未发现胎仔畸形发生率的增加。如果患者在妊娠期间使用该药，或在使用该药期间发生妊娠，应告知患者该药对胎儿的潜在危害及流产的潜在风险。哺乳期妇女：本品仅适用于绝经后妇女。然而，大鼠口饲放射标记的依西美坦后15分钟内乳汁中出现依西美坦相关的放射性标记物。在单次口饲剂量为1mg/kg的14C标记的依西美坦后24小时，大鼠乳汁和血浆中依西美坦及其代谢产物的浓度近似相等。尚不清楚依西美坦是否可泌入人乳汁中。因为许多药物可以泌入人乳汁中，所以应防止哺乳期妇女不慎使用本品。

【儿童用药】

尚未评估本品在儿童患者中的疗效和安全性。不推荐儿童使用。

【老年用药】

在老年患者中使用本品无特别注意事项。参见[用法用量]。

【药物相互作用】

体外实验证据表明本品通过细胞色素P450(CYP)3A4和醛酮还原酶代谢，并不抑制任何主要的CYP同功酶。在临床药代动力学研究中发现，采用酮康唑特异性抑制CYP3A4对依西美坦的药代动力学无显著影响。在研究本品与利福平（强效CYP450诱导剂）相互作用的试验中，利福平剂量为每天600mg，依西美坦单次剂量为25mg，两者联用，依西美坦血药浓度-时间曲线下面积（AUC）减少了54％，最大血药浓度（Cmax）减少了41％。尽管尚未对这种相互作用的临床意义进行评估，但是与已知对CYP3A4有诱导作用的药物，如：利福平、抗惊厥药[苯妥英、卡巴咪嗪等]及某些含有贯叶连翘提取物[StJohn‘sWort]的中草药制剂，合并用药时，可以显著减少依西美坦的暴露，可能会降低本品的疗效。因此建议同时接受有效的细胞色素P-450(CYP)3A4诱导剂的患者进行剂量调整（见[用法用量]和[药物相互作用]）。依西美坦应慎与通过CYP3A4代谢且治疗窗窄的药物联合使用。尚无本品与其他抗癌药物联合使用的临床经验。体外实验证据表明本品通过细胞色素P450(CYP)3A4和醛酮还原酶代谢，并不抑制任何主要的CYP同功酶。在临床药代动力学研究中发现，采用酮康唑特异性抑制CYP3A4对依西美坦的药代动力学无显著影响。在研究本品与利福平（强效CYP450诱导剂）相互作用的试验中，利福平剂量为每天600mg，依西美坦单次剂量为25mg，两者联用，依西美坦血药浓度-时间曲线下面积（AUC）减少了54％，最大血药浓度（Cmax）减少了41％。尽管尚未对这种相互作用的临床意义进行评估，但是与已知对CYP3A4有诱导作用的药物，如：利福平、抗惊厥药[苯妥英、卡巴咪嗪等]及某些含有贯叶连翘提取物[StJohn’sWort]的中草药制剂，合并用药时，可以显著减少依西美坦的暴露，可能会降低本品的疗效。因此建议同时接受有效的细胞色素P-450(CYP)3A4诱导剂的患者进行剂量调整（见[用法用量]和[药物相互作用]）。 依西美坦应慎与通过CYP3A4代谢且治疗窗窄的药物联合使用。尚无本品与其他抗癌药物联合使用的临床经验。不应将依西美坦与其他含雌激素的药物联合使用，这将会降低其药理作用。

【药物过量】

在依西美坦的临床研究中，女性健康志愿者单次给药剂量高达800mg，绝经后的晚期乳腺癌女性高达每日600mg，这些剂量均能很好耐受。尚不知依西美坦导致出现危及生命症状的单次剂量。在大鼠和犬的实验中，当单次口服剂量分别相当于人用推荐剂量的2000和4000倍时（按mg/m2计算），可观察到动物死亡。没有针对药物过量的专用解药，应给予对症处理。应采用常规支持性治疗，包括对患者密切的生命体征监测和临床观察。曾有1名男童（年龄不详）误服依西美坦片1片（25mg），最初的体检正常，但1小时后血常规检测提示白细胞增多（白细胞25000/mm3，中性粒细胞90％）。4天后血常规检测正常，未给予任何治疗。

【临床试验】

详见说明书。

【药理毒理】

1.药理依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂，其结构与天然雄烯二酮底物相似。绝经后妇女的雌激素主要由雄激素通过外周组织芳香化酶的作用转化而成。通过抑制芳香化酶从而阻断患者体内雌激素的生成是一种有效的、选择性的治疗绝经后激素依赖型乳腺癌的方法。5mg的依西美坦即可显著降低绝经后妇女的血清雌激素水平，剂量达10-25mg时可最大程度（>90％）降低雌激素水平。绝经后的乳腺癌患者接受每日25mg依西美坦治疗，其总体芳香化作用下降98％。依西美坦不存在孕激素和雌激素样作用，有轻微的雄激素样作用，这可能和17-羟衍生物的结构有关，且这种雄激素样作用主要在高剂量时可见。在依西美坦重复每日给药的研究中，不管是否用ACTH刺激，均未见依西美坦对肾上腺可的松和醛固酮的生物合成有影响，证明了依西美坦对甾体类固醇代谢酶的作用有选择性。因此，应用依西美坦的患者不需要使用糖皮质激素或盐皮质激素的替代疗法。在低剂量应用依西美坦时可见血清LH和FSH水平非剂量依赖性的轻微增加，这一效应预计与其药理学特性有关，可能是由雌激素水平下降导致垂体水平的反馈导致的。体内雌激素水平的降低会刺激垂体分泌促性腺激素，绝经后妇女也如此。 2.毒理研究毒理学研究：大鼠和犬的重复给药的毒理学效应通常因依西美坦的药理学活性所致，如对生殖系统和附属器官产生的影响。其他毒理学效应（肝、肾或中枢神经系统）仅在明显超过人体最大暴露剂量时发生，一般认为无临床意义。致突变性：在体外细菌（Ames实验）和哺乳动物细胞（V79中国仓鼠肺细胞）中依西美坦无致突变作用。在体外没有代谢激活的情况下依西美坦对人类淋巴细胞有致畸变作用，但在体内（在小鼠骨髓中进行的微核实验）没有致畸变作用。在体外实验中依西美坦不增加大鼠肝细胞非常规DNA合成。生殖毒性：与人体系统暴露量（应用25mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦会导致大鼠或兔的胚胎毒性。无致畸性的证据。致癌性：雌性大鼠2年致癌性研究中，未观察到治疗相关的肿瘤发生。雄性大鼠研究中，由于慢性肾病导致的早期死亡，于第92周终止实验。小鼠2年的致癌性研究中，发现中、高剂量的依西美坦(150和450mg/kg/天)在两种性别的小鼠均能增加肝脏肿瘤发生率。这一发现被认为与肝脏微粒体酶的诱导有关，微粒体酶的诱导只在小鼠体内而未在临床研究中发现。高剂量依西美坦（450mg/kg/天）作用于小鼠还可引起雄性小鼠的肾小管腺瘤，这一改变有种属和性别特异性，且在小鼠药物剂量比人治疗剂量高63倍时才发生。在临床上，未观察到和依西美坦治疗有关的上述效应。

【药代动力学】

健康绝经后妇女口服本品后，依西美坦被迅速吸收。在达到血浆峰浓度后其浓度以多指数形式下降，平均终末半衰期约24小时。依西美坦在体内广泛分布，并主要通过代谢从体循环中清除。在单次（10mg至200mg）或多次（0.5mg至50mg）口服给药后，依西美坦的药代动力学呈剂量-效应关系。在多次给予依西美坦25mg/天之后，其血浆浓度与单次给药后的水平相似。对绝经后晚期乳腺癌患者和健康绝经后妇女，在单次或多次给药后对其药代动力学参数进行比较，依西美坦在乳腺癌患者体内比在健康妇女体内吸收的更快，平均达峰时间分别为1.2小时和2.9小时。在多次给药之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康绝经后妇女低45％，同时系统暴露量相对较高。在多次给药后，乳腺癌患者的平均AUC（75.4ng·hr/mL)大约是健康妇女的2倍(41.4ng·hr/mL)。吸收：在口服放射性标记的依西美坦后，至少42％的放射性物质由胃肠道吸收。依西美坦的血浆浓度在高脂肪早餐后大约增加40％。分布：依西美坦广泛地分布于组织内。90％与血浆蛋白结合而且血浆结合率呈非浓度依赖性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均参与结合。分布在血细胞中的依西美坦及其代谢产物的量可以忽略。代谢和排泄：给予健康绝经后妇女放射性标记的依西美坦后，尿中和粪便中放射性物质的累积排泄量相似（1周内尿样中为42±3％，粪便中为42±6％）。经尿排泄的原形药低于给药剂量的1％。依西美坦被大量代谢，在血浆中原形药的量低于总给药量10％。依西美坦代谢的第一步是氧化6位亚甲基和还原17-酮基，随后形成许多二级代谢产物。各代谢产物仅占少量的药物相关物质。代谢产物是非活性的或与原药相比其对芳香化酶的抑制作用下降。1种代谢产物可能具有雄激素活性。人肝脏离体研究结果显示，细胞色素P-450(CYP)3A4是参与依西美坦氧化的主要同功酶。特殊人群 老年人：对年龄在43-68岁的健康绝经后妇女进行药代动力学研究，没有发现该年龄段有年龄相关的依西美坦药代动力学的改变。性别：禁食条件下，依西美坦单次给药25mg后，健康男性（平均年龄32岁）的药代动力学与健康绝经后妇女（平均年龄55岁）相似。人种：尚未评估人种对依西美坦药代动力学的影响。肝功能不全：在中度或重度肝功能不全（Childs-PughB或C级）的受试者中进行了依西美坦药代动力学研究。25mg单剂量口服给药后，依西美坦的AUC（血药浓度-时间曲线下面积）约比健康志愿者AUC高3倍。尚未进行中度或重度肝功能不全患者长期用药安全性的研究。依西美坦剂量增至每天200mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。肾功能不全：依西美坦25mg单剂量口服给药后，中度或重度肾功能不全（肌酐清除率<35mL/min/1.73m2）的受试者AUC约比健康志愿者高3倍。尚未进行中度或重度肾功能不全患者长期用药安全性的研究。依西美坦剂量增至每天200mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。儿童：尚未进行儿童患者药代动力学研究。

【贮藏】

30℃以下保存。

【包装】

水泡眼包装(PVC/铝箔)，30片/盒，15片/盒，7片/盒白色塑料瓶，30片/瓶，15片/瓶，7片/瓶

【有效期】

36个月

【执行标准】

进口药品注册标准JX20000423

【进口药品注册证号】

H20160052

【生产企业】

生产厂商：Pfizer Italia s.r.l.

厂商地址：Localita Marino del Tronto 63100(AP), Italy 意大利

抗肿瘤药物爱谱沙（西达本胺片）、爱斯万（替吉奥胶囊）、紫杉醇注射液、唑来膦酸（择泰、艾瑞宁、天晴依泰、艾朗等）、诺维本（酒石酸长春瑞滨软胶囊）、诺雷得（戈舍瑞林缓释植入剂）、恩度（重组人血管内皮抑制素注射液）、弗隆（来曲唑片）、复方红豆杉胶囊、威麦宁胶囊、依西美坦片、复方斑蝥胶囊、康莱特软胶囊、康莱特注射液、康艾注射液、比卡鲁胺片（康士得、朝晖先）等。

抗肿瘤类靶向药物如泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片）、易瑞沙（吉非替尼片）、赛可瑞（克唑替尼胶囊）、达希纳（尼洛替尼胶囊）、亿珂（伊布替尼胶囊）、赞可达（塞瑞替尼胶囊）、福可维（安罗替尼胶囊）、来那度胺胶囊（瑞复美、安显）、维全特（培唑帕尼片）、特罗凯（盐酸厄洛替尼片）、凯美纳（盐酸埃克替尼片）、多吉美(甲苯磺酸索拉非尼片)、格列卫（甲磺酸伊马替尼片）、拜万戈（瑞戈非尼片）、泽珂（阿比特龙片）、迈吉宁（曲美替尼片）、安圣莎（盐酸阿来替尼胶囊）、艾坦（甲磺酸阿帕替尼片）、捷恪卫（磷酸芦可替尼片）、多泽润（达可替尼片）、施达赛（达沙替尼片）、百悦泽（泽布替尼胶囊）、爱优特（呋喹替尼胶囊）、恩莱瑞（枸橼酸伊沙佐米胶囊）、英立达（阿昔替尼片）、利普卓（奥拉帕利片）、豪森昕福（甲磺酸氟马替尼片）、则乐（甲苯磺酸尼拉帕利胶囊）、艾瑞妮（马来酸吡咯替尼片）、阿美乐（甲磺酸阿美替尼片）、吉泰瑞（马来酸阿法替尼片）。

各种PD1单抗如欧狄沃（O药，纳武利尤单抗注射液）、可瑞达（K药，帕博利珠单抗注射液）、达伯舒（信迪利单抗注射液）、拓益（特瑞普利单抗注射液）、艾瑞卡（注射用卡瑞利珠单抗）、百泽安（替雷利珠单抗注射液）。PDL1单抗英飞凡（度伐利尤单抗注射液）。

其它单抗药物如美罗华（利妥昔单抗注射液）、赫赛汀（注射用曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗注射液）、安维汀（贝伐珠单抗注射液）、兆珂（达雷妥尤单抗注射液）、赫赛莱（注射用恩美曲妥珠单抗）、赛普汀（注射用伊尼妥单抗）、倍力腾（注射用贝利尤单抗）、雅美罗（托珠单抗注射液）、茁乐（注射用奥马珠单抗）、喜达诺（乌司奴单抗注射液）、类克（注射用英夫利西单抗）、瑞百安（依洛尤单抗注射液）、帕捷特（帕妥珠单抗注射液）、修美乐（阿达木单抗注射液）、安吉优（注射用维得利珠单抗）、安可达（贝伐珠单抗注射液）、可善挺（司库奇尤单抗注射液）、泰圣奇（阿替利珠单抗注射液）、诺适得（雷珠单抗注射液）、安加维（地舒单抗注射液、地诺单抗）、泰欣生（尼妥珠单抗注射液）。

肝病类药物如阿德福韦酯片（代丁、贺维力、阿甘定、名正、阿迪仙、优贺丁）、恩替卡韦片（博路定、恩甘定）、丙通沙（索磷布韦维帕他韦片）、门冬氨酸鸟氨酸（雅博司、瑞甘）、复方鳖甲软肝片、肝复乐胶囊 。

提高免疫力类的药物如胸腺五肽、胸腺法新（胸腺肽a1）、胸腺肽肠溶片、转移因子胶囊。以及肿瘤辅助用药如芪珍胶囊、灵芝菌合剂，以及提高机体免疫力的保健品明乐胶囊、小分子蛋白肽等。

其他类药物如斯沃（利奈唑胺片）、威凡（伏立康唑片）、斯耐瑞（富马酸贝达喹啉片）、诺科飞（泊沙康唑片、混悬剂）、维加特（乙磺酸尼达尼布软胶囊）、九期一（甘露特钠胶囊）、恩必普（丁基苯酞软胶囊、注射液）、鲑鱼降钙素喷鼻剂（密盖息、金尔力、达芬盖）、依达拉奉注射液、利鲁唑片、开同（复方a酮酸片）、优克龙、白蛋白、特比澳（重组人血小板生成素注射液）、克林澳（马来酸桂哌齐特注射液）、瑞弗兰（艾曲泊帕乙醇胺片）、新活素（注射用重组人脑利钠肽）、九味镇心颗粒等。

公司宗旨：立足于诚信、专业，努力为顾客提供一流的服务。