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【泽倍欣】甲磺酸仑伐替尼胶囊药代动力学

【药代动力学】已经在健康成年受试者以及肝功能不全、肾功能不全和实体瘤成年受试者中研究了仑伐替尼的药动学参数。吸收：口服给药后，仑伐替尼被快速吸收，通常在给药后1至4小时观察到 tmax。食物不影响吸收程度，但可减缓吸收速度。当与食物同服时，健康受试者的血浆浓度达峰时间延迟2小时。尚未确定人体中的绝对生物利用度；然而，物料平衡研究数据表明其大约为85%。本品在犬（70.4%）和猴（78.4%）中表现出良好的经口给药生物利用度。分布：仑伐替尼与人血浆蛋白的体外结合率较高，范围为 98% - 99%（0.3-30μg/mL，甲磺酸盐）。主要与白蛋白结合，与 α1-酸性糖蛋白和 γ-球蛋白轻度结合。在体外，仑伐替尼血液-血浆浓度比的范围0.589-0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸盐）。仑伐替尼是P-gp和BCRP的一种底物。仑伐替尼并非OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K 或胆盐输出泵（BSEP的底物。在患者中，首剂量的中位表观分布容积（Vz/F）范围为50.5 L至92L，在3.2mg至32mg剂量组中基本一致。类似的中位稳态表观分布容积（Vz/Fss）也基本一致，范围为43.2 L至121 L。生物转化：在体外研究中证实细胞色素P450 3A4是参与P450-介导的仑伐替尼代谢的主要（>80%）亚型。然而，体内数据表明，非P450介导的通路贡献了仑伐替尼总体代谢的很大一部分。因此，在体内，CYP 3A4的诱导剂和抑制剂对仑伐替尼暴露量有轻微影响（参见【药物相互作用】）。在人肝微粒体中，脱甲基化形式的仑伐替尼（M2)为主要的代谢产物。人粪便中的主要代谢产物是 M2’和 M3’，分别为 M2和仑伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。在给药24小时内采集的血浆样本中，仑伐替尼占血浆放射色谱图中放射性的97%，而M2代谢产物占另外的2.5%。根据 AUC(0-inf)，仑伐替尼分别占血浆和血液中总放射性的60%和 64%。来自人体物料平衡/排泄研究的数据表明仑伐替尼在人体中广泛代谢。经鉴别，人体中的主要代谢途径为经醛氧化酶氧化、经 CYP3A4 脱甲基化、谷胱甘肽与O-芳基（氯苯基基团）消除部分结合以及这三种途径并存，之后进行进一步生物转化（例如葡萄糖醛酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子内重排以及半胱氨酸与随后二聚物结合）。这些体内代谢途径与采用人体生物材料进行的体外研究中提供的数据一致。体外转运蛋白研究：对于以下转运蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2和BSEP，基于截止值IC50> 50 Cmax 非结合，未发现临床抑制作用。仑伐替尼对 P-gp 介导的以及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）介导的转运有轻微抑制或无抑制作用。相似地，没有观察到对 P-gp mRNA 表达的诱导。本品对OATP1B3 和 MATE2-K 表现出轻微抑制或无抑制作用。仑伐替尼对MATE1 有微弱抑制作用。人肝细胞液中，仑伐替尼不抑制醛氧化酶活性。消除：本品血浆浓度达峰后，血浆浓度呈双指数下降。仑伐替尼的平均终末指数半衰期约为 28 小时。给予 6 例实体瘤患者放射性标记的仑伐替尼后，约2/3和1/4的放射性标记物分别经粪便和尿液消除。M3代谢产物是排泄物中的主要形式（〜17%的剂量），其次是 M2'（〜11%的剂量）和 M2（〜4.4%的剂量）。线性/非线性剂量比例和蓄积在接受单剂和多剂每日一次仑伐替尼给药的实体瘤患者中，仑伐替尼暴露量（Cmax和AUC）随着给药剂量的增加（3.2 至 32 mg 每日一次）呈正比例升高。本品在稳态下，在体内蓄积极轻微，超出这个范围，中位蓄积指数（Rac）范围为0.96（20mg）至1.54（6.4 mg）。特殊人群：肝功能不全：在6例轻度和中度肝功能不全（分别为 Child-Pugh A 和 Child-Pugh B）受试者中，评价了单剂10mg给药后仑伐替尼的药动学。在6例重度肝功能不全（Child-Pugh C）受试者中，评价了5mg剂量的药动学。8例健康、人口学特征匹配的受试者作为对照组，接受了10mg剂量。在轻度、中度和重度肝功能不全受试者中，仑伐替尼暴露量（根据剂量校正的 AUC0-t和 AUC0-inf数据）分别为正常受试者的119%、107%和 180%。尚未对肝功能不全受试者的血浆蛋白结合是否有变化进行研究。关于给药建议，参见【用法用量】。没有关于中度肝功能不全（Child-Pugh B）的足够数据（仅 3 例患者），而重度肝功能不全（Child Pugh C）HCC 患者中无可用数据。本品主要通过肝脏消除，并且该类患者人群中的暴露可能会增加。在轻度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受试者中，中位半衰期相近，范围为26小时至31小时。所有治疗组中，排泄至尿液中的仑伐替尼剂量百分比均偏低（所有治疗组中均<2.16%）肾功能不全：在6例轻度、中度和重度肾功能不全受试者中评价了单剂24mg 给药后仑伐替尼的药代动力学,8例健康、人口学特征匹配的受试者作为对照。未对终末期肾病受试者进行研究。在轻度、中度和重度肾功能不全受试者中，仑伐替尼暴露量（根据 AUC0-inf数据）分别为正常受试者的 101%、90%和 122%。尚未对肾功能不全受试者的血浆蛋白结合是否有变化进行研究。关于给药建议，参见【用法用量】。年龄、性别、体重和人种根据接受至24mg仑伐替尼每日一次治疗的患者的群体药动学分析，年龄、性别、体重和人种（日本人vs.其他，高加索人 vs.其他）对清除率均无显著影响（参见【用法用量】）。儿童患者：尚未对儿童患者进行研究。

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