维全特注意事项

【维全特注意事项】
对肝脏的影响
在培唑帕尼使用期间，已经报告有肝衰竭（包括死亡）的病例。轻度或中度肝功能损害患者应慎用培唑帕尼，并且应密切监测。培唑帕尼 800mg 每日一次是用于血清肝功能检查轻度异常（定义为胆红素正常但有任何程度的 ALT 升高，或者无论ALT 的值为多少，胆红素升高不超过 1.5 倍 ULN）患者的推荐剂量。对于中度肝损害（定义为无论 ALT 的值为多少，胆红素升高> 1.5-3 倍 ULN）的患者，建议将培唑帕尼的剂量减少至 200 mg 每日一次（见【用法用量】和【药代动力学】）。不建议重度肝损害（定义为无论 ALT 的水平如何，总胆红素>3 倍 ULN）患者使用培唑帕尼。在这些患者中，尽管差异较大，但在 200mg 剂量下的暴露量明显减少，认为不足以获得临床相关效果。
在培唑帕尼的临床研究中，可观察到血清氨基转移酶（ALT 和天冬氨酸氨基转移酶[AST]）和胆红素升高（见【不良反应】）。在大多数情况下， ALT 和 AST 升
高为孤立性报告，未伴有碱性磷酸酶或胆红素升高。60 岁以上的患者出现 ALT 轻度（>3 倍 ULN）至重度（>8 倍 ULN）升高的风险较高。
在培唑帕尼治疗开始之前，以及在第 3、5、7、9 周，应监测血清肝功能指标。此后，应在第 3 个月和第 4 个月以及有临床指征时进行监测。第 4 个月之后，应继续定期监测。
对于基线总胆红素的数值≤1.5 倍 ULN，且 AST 及 ALT 的数值≤2 倍 ULN 的患者，其剂量调整指南参见表 3。
表 3 针对药物性肝毒性的剂量调整
培唑帕尼和辛伐他汀合用会增加 ALT 升高的风险（见【药物相互作用】），应谨慎用药并密切监测。
对于已存在肝损害的患者，基于治疗期间血清肝功能检查的结果，除建议轻度肝损害的患者采用培唑帕尼 800mg 每日一次进行治疗和中度肝损害的患者将起始剂量降低至 200 mg 每日一次外，尚无进一步的剂量调整指南。
高血压
在培唑帕尼的临床研究中，已观察到高血压事件，包括新诊断的血压升高症状性发作（高血压危象）。在培唑帕尼治疗开始之前，应控制好血压。治疗开始后不久（培唑帕尼治疗开始后不超过 1 周），即应对患者的高血压进行监测，并在此后进行频繁监测，以确保血压能够得到控制。血压水平升高（收缩压≥150mm Hg 或舒张压≥100mm Hg）一般发生在治疗早期（约 40%的病例发生在前 9 天内；约 90%的病例发生在前 18 周内）。应监测血压并及时采用标准抗高血压治疗，同时调整培唑帕尼的剂量（根据临床判断中断治疗，然后以降低的剂量重新开始治疗）（见【用法用量】和【不良反应】）。如有证据表明患者存在高血压危象，或在使用抗高血压药物治疗并减少培唑帕尼的剂量的情况下仍存在严重和持续性的高血压，应终止培唑帕尼的治疗。
可逆性后部脑病综合征（PRES） /可逆性后脑白质脑病综合征（RPL）
培唑帕尼的治疗中曾有 PRES/RPLS 病例的报告。PRES/RPLS 可能引发头痛、高血压、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、失明及其他视觉和神经系统紊乱，并且可能是致死性的。出现 PRES/RPLS 的患者应永久终止培唑帕尼治疗。
间质性肺病（ILD）/肺炎
曾报告过与培唑帕尼相关的 ILD（可能是致死性的，见不良反应）。应监测患者是否出现具有 ILD/肺炎指征的肺部症状，并对出现 ILD 或肺炎的患者停用培唑帕尼。
心功能不全/心力衰竭
在既往存在心功能不全的患者中开始治疗前应考虑培唑帕尼的风险和获益。尚未研究培唑帕尼在中度至重度心力衰竭患者或 LVEF 低于正常值的患者中的安全性和药代动力学。
在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过心功能不全事件，如充血性心力衰竭和左心室射血分数（LVEF）降低（见【不良反应】）。在一项培唑帕尼对比舒尼替尼的
RCC 随机临床试验中，在有基线和后续 LVEF 测定值的受试者中，培唑帕尼组有13%（47/362）的受试者出现心功能不全，舒尼替尼组有 11% （42/369）的受试者出现心功能不全。两组均有 0.5%的受试者出现充血性心力衰竭。在其他适应症的随机临床试验中，培唑帕尼组有 11%（16/142）的患者出现了心肌功能不全障碍，而安慰剂组的这一比例为 5%（2/40）。在其他适应症的 III 期临床试验中，有 1%（3/240）的接受培唑帕尼治疗的患者出现了充血性心力衰竭，且该事件在研究结束时未缓解。
在其他适应症的试验中，接受培唑帕尼治疗的 16 例心肌功能障碍患者有 14 例并发高血压，这可能会增加心脏后负荷，从而加重有风险因素的患者（如既往接受过蒽环类药物治疗的患者）的心功能障碍。应监测血压，并及时采用抗高血压治疗，同时调整培唑帕尼的剂量（根据临床判断中断治疗，然后以降低的剂量重新开始治疗）（见【注意事项】）。应密切监测患者是否有充血性心力衰竭的临床体征或症状。对于存在心功能不全风险（包括既往接受过蒽环类药物治疗）的患者，建议进行基线和定期的 LVEF 评价。在入组其他适应症的 III 期研究的患者中，有 99%（243/246）的患者接受了蒽环类药物治疗。既往蒽环类药物治疗可能是心功能不全障碍的风险因素。如有临床指征， LVEF 显著降低的患者在中断培唑帕尼治疗和/或减量的同时，应接受高血压治疗（如患有高血压，参见上文关于高血压的部分）。
QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速事件（见【不良反应】）。对于既往有 QT 间期延长病史的患者、服用有可能延长 QT间期的抗心律失常药物或其他药物的患者、以及先前存在心脏疾病的患者，应慎用培唑帕尼。当使用培唑帕尼时，建议进行基线和定期的心电图监测，并将电解质（如钙，镁，钾）维持在正常范围内。
动脉血栓事件
在培唑帕尼的临床研究中，曾观察到心肌梗死、心绞痛、缺血性脑卒中以及短暂性脑缺血发作（见【不良反应】）。曾观察到致死性的动脉血栓事件。血栓事件的风险较高的患者或有血栓事件史的患者应慎用培唑帕尼。培唑帕尼的临床研究未纳入在既往 6 个月内发生过动脉血栓事件的患者。有关治疗方案的决策应以患者个体的获益/风险评估为基础。
静脉血栓栓塞事件
在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过静脉血栓栓塞事件，包括静脉血栓和致死性肺栓塞。在其他适应症人群和 RCC 人群的发生率分别为 5%和2%。
血栓性微血管病
在培唑帕尼单药治疗、与贝伐珠单抗联合治疗、以及与托泊替康联合治疗的临床试验中，均曾报告出现过血栓性微血管病（TMA）（见【不良反应】）。出现 TMA
的患者应永久终止培唑帕尼治疗。治疗停止后观察到 TMA 逆转。培唑帕尼尚无与其它药物联合治疗的适应症。
出血事件
在培唑帕尼的临床研究中，曾报告有出血事件发生（见【不良反应】）。曾发生过致死性出血事件。培唑帕尼的临床研究未纳入在既往 6 个月内有咯血、脑出血或有临床意义的胃肠道出血史的患者。有显著出血风险的患者应慎用培唑帕尼。
胃肠穿孔和瘘
在培唑帕尼的临床研究中，曾有胃肠穿孔或瘘事件发生（见【不良反应】）。曾发生致死性的穿孔事件。有胃肠穿孔或瘘风险的患者应慎用培唑帕尼。
伤口愈合
尚未进行过任何有关培唑帕尼对伤口愈合影响的正式研究。由于血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂可能会损害伤口愈合，在进行择期手术前至少 7 天，应停止培唑帕尼治疗。决定手术后是否再次开始培唑帕尼治疗，应以切口完全愈合的临床判断为依据。对于伤口裂开的患者，应终止培唑帕尼治疗。
甲状腺功能减退
在培唑帕尼的临床研究中，曾有甲状腺功能减退事件发生（见【不良反应】）。在培唑帕尼治疗开始之前，建议检测基线甲状腺功能，对于甲状腺功能减退的患者，应按照标准的医疗实践进行治疗。在培唑帕尼治疗期间，对所有患者应密切观察甲状腺功能减退的体征和症状。应定期进行甲状腺功能的实验室监测，并按照标准的医疗实践进行处理。
蛋白尿
在培唑帕尼的临床研究中，曾报告有蛋白尿事件发生。建议在基线和治疗期间定期进行尿液检查，并且应监测患者的蛋白尿恶化情况。如患者出现肾病综合征，应终止培唑帕尼治疗。
气胸
在培唑帕尼治疗其他适应症的临床研究中，曾有气胸事件发生（见【不良反应】）。患者在使用培唑帕尼治疗过程中，应密切观察是否有气胸体征和症状发生。
感染
曾有严重感染（伴或不伴中性粒细胞减少症）病例的报告，在一些病例中出现致死性结局。
与其它全身性抗癌疗法联合使用出于对毒性和/或死亡率升高的担忧，提前终止了培唑帕尼联合培美曲塞（非小细胞肺癌（NSCLC））和拉帕替尼（宫颈癌）治疗的临床试验。有关这些治疗方案的安全有效的联合给药剂量尚不明确。
药物相互作用
由于有培唑帕尼暴露量增加的风险，应避免同时使用 CYP3A4、P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的强抑制剂治疗（见【药物相互作用】）。应考虑选择对 CYP3A4、P-gp 或 BCRP 不具有潜在抑制作用或该作用极小的替代合用药物。由于有培唑帕尼暴露量减少的风险，应避免同时使用CYP3A4诱导剂治疗（见【药物相互作用】）。
曾有在同时使用酮康唑期间发生高血糖的病例。
由于培唑帕尼是尿苷双磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1 （UGT1A1）的抑制剂，其UGT1A1底物（如伊立替康）同时给药时应谨慎。
培唑帕尼治疗期间应避免食用西柚汁（见【药物相互作用】）
对驾驶和使用机械能力的影响尚未进行培唑帕尼对驾驶和机械操作能力影响的研究。无法根据本品的药理学特性预测其是否对这些活动具有不利影响。在考量患者执行任务需要判断、运动或认知技能的任务的能力时，应谨记患者的临床状况和本品的不良事件特征。患者如感到眩晕、疲倦或虚弱，应避免驾驶或操作机械。

【维全特孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
尚无妊娠期妇女使用培唑帕尼的充分数据。动物研究显示本品具有生殖毒性（见【药理毒理】）。本品对人类的潜在风险尚不清楚。
怀孕期间不应使用培唑帕尼，除非该女性患者的病情确实需要培唑帕尼治疗。如果患者在怀孕期间使用培唑帕尼，或者在接受培唑帕尼治疗期间怀孕，应向患者说明本品对胎儿的潜在危害。
建议育龄期妇女在接受培唑帕尼治疗期间采用充分的避孕措施以避免怀孕。
哺乳期妇女
在哺乳期内使用培唑帕尼的安全性尚不明确。目前尚不清楚培唑帕尼是否经人类乳汁分泌。尚无培唑帕尼经动物乳汁分泌的数据。不能排除本品对母乳喂养的儿童具有风险。培唑帕尼治疗期间应停止哺乳。
生育力
动物研究表明，雄性和雌性的生育能力均有可能会受到培唑帕尼治疗的影响。培唑帕尼可能会损害男性和女性的生育力。在大鼠雌性生殖毒性研究中，已经观察到雌性生育力降低（见【药理毒理】）。

【维全特儿童用药】
由于培唑帕尼的作用机制可严重影响啮齿类动物出生后早期发育阶段的器##官生长和成熟（见【药理毒理】），出于对儿童器##官发育和成熟的安全性考虑，培唑帕尼不得用于 2 岁以下儿童（见【药理毒理】）。
培唑帕尼在 2-18 岁的儿童中的安全性和有效性尚不明确（见【药理毒理】）。

【维全特老年用药】
有关培唑帕尼用于 65 岁及以上患者的数据有限。在培唑帕尼的肾细胞癌研究中，本品的安全性在 65 岁以上的受试者与较年轻受试者之间在总体上未观察到临床显著性差异。临床实践中尚未发现老年患者与较年轻患者之间的缓解情况存在差异，但不能排除某些较为年长者具有更高的敏感性。