思力华噻托溴铵粉吸入剂使用说明书
【药品名称】
通用名称：噻托溴铵粉吸入剂
英文名称：Tiotropium Bromide Powder for Inhalation, Tiotropium Bromide Spray
汉语拼音：Saituoxiuanfen Xiruji
【成份】
本品主要成份为噻托溴铵。
【性状】
本品为硬胶囊，内容物为白色粉末。
【适应症】
噻托溴铵是一个支气管扩张剂，适用于慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。
【规格】
18μg（按噻托铵计，相当于噻托溴铵一水合物22.5μg）
【用法和用量】
吸入量：临用前，取胶囊1粒放入专用吸入器的孔槽内，用手指揿压按扭，胶囊两端分别被细针刺孔，然后将口吸器放入口腔深部，用力吸气，胶囊随着气流产生快速旋转，胶囊中的药粉即喷出囊壳，并随气流进入呼吸道。成人：一次1粒，一日1次。对老年患者、肝功能不全和肾功能不全患者无需调整剂量，但对中重度肾功能不全患者必须进行密切监控。
使用方法：HandiHaler（药粉吸入器）吸入装置包括：防尘帽、吸嘴、基托、刺孔按钮、中央室。
以下方法用于指导患者使用HandiHaler?（药粉吸入器）吸入装置从噻托溴铵胶囊中吸入所需药物。记住需完全按医生的指导使用噻托溴铵。HandiHaler（药物吸入器）吸入装置是专为噻托溴铵胶囊而设计的，不得用于其它任何药物。您的HandiHaler（药粉吸入器）吸入装置可以连续使用一年。
1.向上拉打开防尘帽。然后打开吸嘴。
2.从疱状包装中取出1粒胶囊(只在用前即刻取出)，将其放入中央室中，无论以何种方式放置胶囊均可。
3.用力合上吸嘴直至听到一声卡嗒声，保持防尘帽敞开。
4．手持HandiHaler（药粉吸入器）装置使吸嘴向上，将绿色刺孔按钮完全按下1次，然后松开。这样可在胶囊上刺出许多小孔，当吸气时药物便可释放出来。
5．完全呼气（先做一次深呼吸）。注意：无论何时都应避免呼气到吸嘴中。
6．举起HandiHaler（药粉吸入器）装置放到嘴上，用嘴唇紧紧含住吸嘴，保持头部垂直，缓慢地深吸气，其速率应足以能听到胶囊振动。吸气到肺部全充满时，尽可能长时间地屏住呼吸，同时从嘴中取出HandiHaler（药粉吸入器）装置。重新开始正常呼吸。重复步骤5和6一次，胶囊中的药物即可完全吸出。
7．再次打开吸嘴，倒出用过的胶囊并弃之。关闭吸嘴和防尘帽，将HandiHaler（药粉吸入器）装置保存起来。清洁HandiHaler（药粉吸入器）吸入装置：每月清洁1次HandiHaler（药粉吸入器）装置。打开防尘帽和吸嘴，然后向上推起刺孔按钮打开基托，用温水全面淋洗吸入器以除去粉末，将HandiHaler（药粉吸入器）装置置纸巾上吸去水分，之后保持防尘帽、吸嘴和基托敞开，置空气中晾干，需24小时。因此，应在刚用过之后进行清洁，这样可以保证下次使用。必要时吸嘴的外面可以用微潮的薄纸清洁。
【不良反应】
1.循环系统：偶见心动过速、室性期外收缩、面部潮红、胸部压迫感等。2.神经系统：偶见头痛、震颤、兴奋、发热、嗜睡、盗汗等，罕见耳鸣、麻木感、不安感、头昏、眩晕等。3.消化系统：偶见嗳气、腹痛、胃酸过多等。4.过敏反应：偶见瘙痒，罕见皮疹，出现时应停药。5.其它：偶见口渴、疲劳、倦怠感等。6.耐受性：常规使用本品可产生与其它长效肾上腺素β2受体激动药及短效β2受体激动药类似的影响，如支气管扩张的失敏。
【禁忌】
1.对本品过敏者。
2.本品不宜用于治疗急性支气管痉挛。
【注意事项】
1.慎用：
(1)心血管功能紊乱者。
(2)糖尿病患者。
(3)使用洋地黄者。
(4)肝功能不全者。
(5)低钾血症患者。
(6)嗜铬细胞瘤患者。
(7)肾功能不全者。
(8)甲状腺功能亢进症患者。
(9)高血压患者。
2.依病情及年龄调节剂量。
3.正确使用本品无疗效时应停药。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
尚无妊娠状态下使用噻托溴铵的临床资料。动物试验显示与母体毒性有关的生殖毒性 (参见临床前安全性资料 (毒理学) ) 。尚未明确人类是否存在上述潜在风险。因此，思力华应只在具有明确适应症的情况下用于孕妇。尚未明确噻托溴铵在人类是否会分泌到乳汁中。尽管针对啮齿类动物的试验显示仅有少量噻托溴铵分泌进入乳汁，但是不推荐在哺乳期使用思力华。噻托溴铵是长效化合物。在决定继续还是中断哺乳，抑或继续还是中断思力华治疗时，应权衡母乳喂养对婴儿的受益和思力华治疗对该女性的受益。
【儿童用药】
早产儿和新生儿的用药安全性尚未确定。
【老年患者用药】
老年患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。参见【用法用量】。
【药物相互作用】
1.本品与肾上腺素及异丙肾上腺素等儿茶酚胺合用时，可能引起心律不齐，甚至可能导致心搏停止。
2.本品可增加洋地黄类药物导致心律失常的易感性。
3.皮质类固醇类药和本品均可引起血钾浓度降低，如果两者合用，可加重血钾浓度的降低，并有可能发生高血糖症。
4.本品与利尿药合用，可增加发生低钾血症的危险性。
5.本品可增强潘库溴铵、维库溴铵的神经肌肉阻滞作用。
6.本品与单胺氧化酶抑制药合用，可出现毒副反应。
7.本品与茶碱合用，可增加发生低钾血症的危险性。
【药物过量】
连续过量使用本品可引起心律失常甚至心搏停止。
【药理毒理】
1.药理作用：噻托溴铵是一个长效抗胆碱能药物。通过和支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，噻托溴铵可抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能(支气管收缩)作用。其对毒蕈碱受体亚型M1~M5有相似的亲和力。在呼吸道中，噻托溴铵竞争性且可逆性的抑制M3受体，可引起平滑肌松弛。此作用呈剂量依赖性，并可持续24小时以上。作用时间长可能是由于其与M3受体解离非常慢。其解离半衰期显著长于异丙托溴铵。作为四价铵抗胆碱能药物，噻托溴铵在吸入给药时是局部(支气管)选择性的，由此可达到治疗效果而不至于产生全身性抗胆碱能作用。其支气管扩张作用基本上是局部性(气道)作用，而非全身性作用。
2.毒理研究：
生殖毒性:大鼠吸入剂量达1.689mg/kg/d的噻托溴铵(按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的760倍)，对生育力未见影响。大鼠吸入剂量达0.078mg/kg/d的噻托溴铵(按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的35倍)，有流产，活胎数量和平均胎儿重量减少，胎儿的性成熟延迟的作用;兔吸入剂量达0.4mg/kg/d的噻托溴铵(按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的360倍)，增加植入后的丢失。但在大鼠和兔吸入剂量分别为0.009和0.088 mg/kg/d的噻托溴铵(按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的4和80倍)，未见这种作用。
遗传毒性:噻托溴铵细菌基因突变试验.V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、小鼠微核试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。
致癌性:大鼠吸入噻托溴铵剂量达0.059mg/kg/d(按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的25倍)104周，雌性小鼠吸入的噻托溴铵剂量达0.145mg/kg/d(按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的35倍)83周，雄性小鼠吸入的噻托溴铵剂量达0.002 mg/kg/d(按体表面积计算，相当于临床日推荐剂量的0.5倍)101周，未观察到致癌作用。
【药代动力学】
总体情况：噻托溴铵是非手性四价铵化合物，少量溶于水。噻托溴铵以干粉吸入给药。一般采用吸入途径给药时，大部分药物沉积在胃肠道，只有少量药物到达靶器官肺。下面所述的药代动力学资料许多是用高于推荐治疗的剂量获得的。
给予药品活性成分后的总体特征：
1.吸收：给年轻的健康志愿者吸入噻托溴铵粉吸入剂后。测得的绝对生物利用度为19.5%，提示到达肺的部分生物利用度很高。根据该药的化学结构(四价铵化合物)和体外试验结果可以推测，噻托溴铵在胃肠道吸收差(10-15%)。给年轻的健康志愿者吸入噻托溴铵喷雾剂后，尿液分析显示约33%大吸入药量进入体循环。噻托溴铵的口服溶液的绝对生物利用度只有2~3%。噻托溴铵在吸入5分钟后达到最高血药浓度。由于其四价铵化合物的特性，食物不影响它的吸收。
2.分布：该药与血浆蛋白结合率达72%，分布容积为32L/kg。在稳态时。COPD患者吸入18微克的干粉后5分钟测得的血药峰浓度为17~19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。稳态的血药谷浓度为3~4pg/ml。肺的局部浓度未知，但从给药方式可以看出肺的实际药物浓度较高。对大鼠进行研究表明，噻托溴铵完全不能通过血脑屏障。
3.生物转化：生物转化的程度非常小，年轻健康志愿者静注药物后有74%的剂量以原型从肾脏排泄，从而证明了这一点。噻托溴铵是酯，经非酶方式分解为醇(N-甲基东莨菪醇)和酸(二噻吩羟基乙酸)，二者均不能与毒蕈碱受体结合。在体外用人肝微粒体和人肝细胞进行的实验表明，一些药物(小于静注剂量的20%)经依赖于细胞色素P450的氧化及随后与谷胱甘肽结合成为各种Ⅱ相代谢物。体外肝微粒体试验表明，这一酶解通路可被CYP 2D6(和3A4)抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP 2D6和3A4包含在代谢通路中，参与了较小部分药物的消除。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制肝微粒体中的细胞色素CYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。
4.消除：噻托溴铵的终末消除半衰期在吸入后5和6天之间。年轻健康志愿者静注后总清除率为880ml/min，个体之间变异性为22%。静注给予噻托溴铵后主要以原药的形式经尿液排泄(74%)。
吸入噻托溴铵粉吸入剂后有14%的剂量经尿排出。其余药物主要为在肠道未被吸收的药物，经粪便排泄。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物是分泌入尿液。COPD患者连续每日一次吸入，2-3周后达到药代动力学稳态，其后无进一步的药物累积。
吸入噻托溴铵喷雾剂药液后，20.1% - 29.4%的药量经尿液排出，其余主要是在肠道内未被吸收的药物，会随粪便排出。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物可被分泌进入尿液。COPD患者长期每日一次碾入噻托溴铵后，第7天可达药代动力学稳态，此后没有药物蓄积。
线性/非线性:静注和干粉吸入给药后在治疗范围内，噻托溴铵的药代动力学证明为线性药代动力学。
5.特殊患者：老年患者:正如所有主要经肾脏排泄的药物一样，老年患者噻托溴铵的肾清除率下降(年龄小于58岁的COPD患者，清除率为326ml/min;年龄大于70岁的COPD患者，清除率为163ml/min)。这可能与肾功能下降有关。噻托溴铵吸入后经尿液的排泄由14%(年轻健康志愿者)下降至约7%(COPD患者)，然而，与患者个体之间和个体内变异性(干粉吸入后AUC0-4h增加了43%)相比，COPD患者的血药浓度并没有随年龄的增加而出现显著改变。
肾功能不全患者:与所有其它主要经肾脏排泄的药物相同，肾功能不全时静注或干粉吸入血药浓度均有增加且药物的肾脏清除率下降。在老年人较常见的轻度肾功能不全(CLCR 50-80ml/min)，可使噻托溴铵血药浓度轻度增加(静注后AUC0-4h 增加39%)。在中重度肾功能不全的COPD患者(CLCR<50ml/min)。静注给予噻托溴铵后血药浓度加倍(AUC0-4h 增加82%)，干粉吸入后的血药浓度亦增加。肝功能不全患者:肝功能不全对噻托溴铵的药代动力学无影响。噻托溴铵主要经肾脏排泄清除(年轻健康志愿者为74%)，少量以非酶酯分解成无药理活性的产物。
【贮藏】
请保存于25°C以下，不得冷冻。请保存在儿童不易触及的安全之处！
【包装】
铝箔装，10粒胶囊/盒。
【批准文号】
注册证号H20140954
【执行标准】
进口药品注册标准JX20080017
【有效期】
24个月
【生产厂家】
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG 德国
