菲布力非布司他片药代动力学

菲布力非布司他片药代动力学

1.血药浓度 单次给药 日本健康成年男性30例，在禁食状态下单次口服非布司他10、20、40和80mg时，血浆中非布司他的浓度变化及药代动力学参数如下所示。 重复给药 日本健康`成年男性6例，早餐后口服以非布司他计40mg每日1次，连续用药7日，血浆中非布司他的浓度在给药开始后3日达稳定状态，未见重复给药的药物蓄积性。 重复给药（高尿酸血症患者） 日本高尿酸血症患者10例，早餐后每日1次口服以非布司他计10mg/日连续2周，之后为20mg/日连续4周时，给药开始后6周的药代动力学参数如下所示。 饮食影响 日本健康成年人16例，在饮食后单次口服以非布司他计40mg时，与空腹时给药相比较，Cmax及AUCinf分别降低了28％及18％。 2.特殊人群的药代动力学 肾损害的患者 在肾损害（定义为正常：Clcr>80ml/min，轻度：Clcr50-80ml/min/，中度：Clcr30-49ml/min，重度：Clcr10-29ml/min/）的患者中，日本轻度（5例）及中度（7例）肾损害的患者在早餐后服用以非^布司他计20mg每日1次连续用药7日，轻度肾损害组给药后7日非布司他的Cmax与肾功能正常组（9例）间没有变化，但AUC0,24hr与肾功能正常组相比较增加了53％。中度肾损害组的Cmax及AUC0,24hr与肾功能正常组相比较分别增加了26％及68％。美国轻度（6例）、中度（7例）及重度（7例）的肾损害患者在早餐前服用以非布司他计80mg每日1次连续用药7日，用药后7日非布司他的Cmax及AUC0,24hr与肾功能正常组（11例）相比分别上升了41％及48％、2％及48％、4％及76％。 肝损害的患者美国轻度（8例）及中度（8例）肝损害的患者（ChildPughA、B）在早餐前服用以非布司他计80mg每日1次连续用药7日，轻度肝损害组给药后7日非布司他的Cmax及AUC0,24hr与肝功能正常组（11例）相比分别上升了24％及30％。中度肝损害组的Cmax及AUC0,24hr分别上升了53％及55％。 老年人及性别的影响 美国老年人（65岁以上、24例）和青年人（18～40岁、24例）在早餐前服用以非布司他计80mg每日1次连续用药7日，用药开始后7日老年人的Cmax及AUC0.24hr较青年人分别降低1％和上升12％。另外，国外文献报道，多次口服非布司他后，女性比男性的非布司他Cmax和AUC24分别高出30％和14％。然而进行体重矫正后，Cmax与AUC在两性别中相似。此外，性别间的血清尿酸浓度下降率也相似。无需根据性别进行药物剂量调整。 3.蛋白结合率 非布司他（添加0.4～10μg/ml时）的人血浆蛋白结合率为97.8～99.0％，主要结合蛋白为白蛋白体外试验）。 4.代谢和排泄 非布司他的主要代谢途径为葡糖醛酸化反应。另外，有其他多种氧化代谢物，以其硫酸化合体及葡糖醛酸结合物的形式进一步代谢。未见非布司他对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4/5的抑制。另外，非布司他的CYP2C8及CYP2D6的Ki值分别为20μmol/L及40μmol/L（人肝微粒体的体外试验）。非布司他对CYP1A1/2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及CYP3A4/5无诱导（人初代肝细胞的体外试验）。 日本健康成年男性24例在禁食状态下单次口服非布司他10mg、20mg及40mg，给药后24小时和96小时内相对给药量，非布司他的尿中排泄率分别为2.1％～3.8％和2.2％～3.9％。另外，给药后24和96小时内，非布司他的葡糖醛酸结合物的尿中排泄率分别为46.7％～49.7％及49.0％～51.6％。 美国健康成年男性6例在禁食状态下单次口服14C非布司他80mg的液体，给药后4小时内的血浆中总放射性，非布司他及其葡糖醛酸结合物的比例分别为83.8％～95.8％及2.3％～6.8％。给药后48小时内非布司他的尿中排泄率（相对给药量之比，下同）为1.1％～3.5％，给药后120小时内粪中排泄率为7.8％～15.8％。另外，包括代谢物在内的总放射性给药后216小时内在尿和粪中排泄率分别为49.1％及44.9％。 5.药物的相互作用 茶碱 本品与茶碱同时服用时无需调整给药剂量。本品（80mg每日一次）与茶碱同服将导致茶碱的Cmax和AUC分别增大6％和6.5％。茶碱的这两个参数变化被认为是无统计学意义或不显著。但是，试验表明，本品对黄嘌呤氧化酶的抑制作用导致经尿排泄的1-甲基黄嘌呤（茶碱的一种主要代谢物）含量增大约400倍。关于人体长期暴露于1-甲基黄嘌呤的安全性，目前未开展相关试验研究。在决定同服本品与茶碱时，应考虑到1-甲基黄嘌呤的体内蓄积。 秋水仙碱 本品和秋水仙碱联合给药时，二者都无需进行剂量调整。本品（40mg，每日一次）与秋水仙碱（0.6mg，每日两次）联合给药，导致非布司他Cmax和AUC24分别增加12％和7％。此外，秋水仙碱（0.6mg，每日两次）与本品（每日120mg）联合给药，导致上午和下午给药后Cmax或AUC出现小于11％的变化。这些变化不具临床意义。 萘普生 本品和萘普生联合给药，二者都无需进行剂量调整。本品（80mg，每日一次）与萘普生（500mg，每日两次）联合给药，导致非布司他Cmax和AUC分别增加28％和40％。该增加无临床意义。而且，萘普生的Cmax或AUC均无显著变化（<2％）。 吲哚美辛 本品和吲哚美辛联合给药时，二者都无需进行剂量调整。本品（80mg，每日一次）和吲哚美辛（50mg，每日两次）联合给药，非布司他或吲哚美辛的Cmax或AUC未产生任何显著变化（<7％）。 氢氯噻嗪 本品与氢氯噻嗪联合给药时，无需进行剂量调整。本品（80mg）与氢氯噻嗪（50mg）联合给药，非布司他的Cmax或AUC未产生任何有临床意义的变化（<4％），而且血清尿酸浓度未受显著影响。 华法林 华法林与本品联合给药无需进行剂量调整。本品（80mg，每日一次）与华法林联合给药，对健康受试者华法林药代动力学无影响。本品给药也未对国际标准化比值（INR）和凝血因子VII活性产生影响。 地昔帕明 CYP2D6底物（如地昔帕明）与本品联合给药，无需进行剂量调整。体外和体内试验表明-非布司他是CYP2D6的弱抑制剂。非布司他（120mg，每日一次）与地昔帕明(25mg)联合给药导致地昔帕明的Cmax（16％）和AUC（22％）增加，这与2-羟基地昔帕明与地昔帕明的代谢比率下降17％有关（根据AUC）。 6.中国的药代动力学试验 通过在中国健康志愿者体内的开放性单次和多次给药的临床药代动力学试验，确定各剂量组单次与多次给药间无差异，且多次服用非布司他片后，在体内无蓄积作用。本研究所获得的药代动力学参数如下所示。