警告：左心室功能不全和胚胎-胎儿毒性。 1. 左心室功能不全：本品可导致亚临床和临床心力衰竭，表现为 LVEF 下降和 CHF。治疗前和治疗期间需要评估患者的心脏功能。如果确认发生具有临床意义的左心室功能下降，应停止本品治疗。 2. 胚胎-胎儿毒性：暴露本品可导致胚胎-胎儿死亡和出生缺陷。应向患者告知这些风险并在用药时采取有效的避孕措施。

【医保类型】医保乙类

【药品名称】:
 通用名称：帕妥珠单抗注射液
 商品名称：帕捷特（Perjeta）
 英文名称：Pertuzumab Injection

【成份】

 活性成份：帕妥珠单抗。
 帕妥珠单抗是重组人源化单克隆抗体，与表皮生长因子受体 2（HER2）的细胞外二聚化结构域（亚结构域 II）发生特异性结合。
 分子量：约148kDa。
 赋形剂：冰醋酸、L-组氨酸、聚山梨酯 20、蔗糖、注射用水。

【适应症】
 早期乳腺癌：本品与曲妥珠单抗和化疗联合用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2 cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分。用于具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
转移性乳腺癌：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于 HER2阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者。针对转移性疾病，患者既往未接受过抗 HER2治疗或者化疗。

【规格】
420mg(14ml)/瓶

【用法用量】
使用前注意
在接受帕妥珠单抗治疗前，应进行 HER2 检测，帕妥珠单抗只能用于 HER2 阳性的乳腺癌患者。HER2 阳性定义为经已验证的检测方法评估，免疫组织化学法（IHC）得分为3+或原位杂交法（ISH）比值≥2.0。该检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。 有关检测性能和解释的完整说明，请参阅相关 HER2 检测分析说明书。只有在具有癌症患者治疗经验的专业医疗人员的监护下才能给予帕妥珠单抗治疗。用任何其他生物制品代替本品须经处方医师同意。帕妥珠单抗必须由专业医疗人员稀释后静脉输注给药。不得采用静脉内推注或快速注射。

转移性乳腺癌和早期乳腺癌的推荐剂量/给药方案
帕妥珠单抗的推荐起始剂量为 840mg，静脉输注 60 分钟，此后每 3 周给药一次，给药剂量为 420mg，输注时间 30~60 分钟。在每次完成帕妥珠单抗输液后，建议观察 30~60 分钟。观察结束后可继续曲妥珠单抗或化疗治疗（见【注意事项】）。
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗必须序贯给药，但两者可按任意顺序给药。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合使用时，建议遵循 3 周疗程，即曲妥珠单抗的起始剂量为按体重计 8mg/kg，静脉输注 90 分钟；此后每 3 周一次，剂量为按体重计 6mg/kg，静脉输注 30～90 分钟。对于接受紫杉类药物治疗的患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗给药应先于紫杉类药物。多西他赛与帕妥珠单抗联合使用时推荐起始剂量为 75mg/m2，根据所选择的方案以及对于起始剂量的耐受性，可将多西他赛剂量升高至 100mg/m2。如果与卡铂为基础的化疗方案联合，多西他赛的剂量应一直为 75mg/m2（无剂量升高）。当辅助治疗为紫杉醇与帕妥珠单抗联合时，推荐紫杉醇为 80mg/m2周疗，总计 12 周。
对于接受蒽环类药物治疗的患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗应在完成完整蒽环类药物治疗方案后给予。

转移性乳腺癌
帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。
即使终止多西他赛治疗，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的治疗仍可继续。

早期乳腺癌
用于术前新辅助治疗时，建议患者接受 3-6 个周期的帕妥珠单抗治疗，具体取决于曲妥珠单抗和化疗联合治疗所选的方案。用于术后辅助治疗时，本品应联合曲妥珠单抗每 3 周一次治疗，持续用药 1 年（最多18 个周期）或至疾病复发或发生无法耐受的毒性（以先发生者为准），与含蒽环类和/或紫杉烷类标准化疗构成早期乳腺癌的完整治疗方案。本品联合曲妥珠单抗治疗应在含紫杉类药物治疗的第 1 个周期第 1 天开始使用，即使化疗停药，也应继续完成为期 1 年的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗（见【临床试验】）。在新辅助治疗时开始帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗的患者在辅助治疗时应继续接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以完成 1 年的治疗。

给药延迟或漏用
有关延迟或漏用的建议，请参阅表 1。

剂量调整

如果停止曲妥珠单抗治疗，则帕妥珠单抗亦应停用。 

不建议对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗减量给药（见曲妥珠单抗（赫赛汀®）说明书）。患者可在因化疗导致的可逆性骨髓抑制期间继续接受靶向治疗，但在此期间应仔细监测中性粒细胞减少的并发症。有关化疗药物剂量的调整，请参见相关产品说明书。 

输液反应

如果患者出现输液反应，可减慢帕妥珠单抗的输注速度或中断给药。 

超敏反应/速发过敏反应

如果患者出现严重的超敏反应（如速发过敏反应），应立即停止输注，且永久停药（见【注意事项】）。 

左心室功能不全

启用本品前以及在治疗期间定期评估左心室射血分数（LVEF）。表 2 提供了在发生LVEF 功能不全时进行剂量调整的建议。有关左心室功能不全事件详细信息请见【不良反应】和【注意事项】 

特殊人群剂量说明

儿童用药：帕妥珠单抗用于 18 岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。 

老年用药：大于 65 岁老年患者无需剂量调整，请见【老年用药】。 

肾功能不全患者：轻度或中度肾功能不全患者无需剂量调整。由于药代动力学数据有限，尚无针对重度肾功能不全患者的推荐剂量（见【药代动力学】中特殊人群中的药代动力学）。 

肝功能不全患者：帕妥珠单抗在肝功能不全患者中的安全性和有效性尚未研究。 

使用、处理和处置的特殊说明

稀释说明

为避免用药错误，务必检查药瓶标签以确保所制备和使用的药品是帕妥珠单抗。帕妥珠单抗仅供单次使用，静脉输注。帕妥珠单抗不含抗菌防腐剂，必须确保已制备输液的无菌性。帕妥珠单抗应由专业医疗人员采用无菌技术制备静脉输注溶液：从西林瓶中抽出 14mL 帕妥珠单抗浓缩液，注入于 250mL 0.9％氯化钠 PVC 或非 PVC聚烯烃输液袋中稀释。请勿将生理盐水从输液袋中抽出。

起始剂量需要使用两瓶帕妥珠单抗，稀释后溶液浓度约为 3.0mg/mL，后续剂量使用一瓶帕妥珠单抗，稀释后溶液浓度约为 1.6mg/mL。应轻轻倒置输液袋以混匀溶液，请勿振摇，避免起泡。注射用药物在给药前应进行目视检查，以查看有无颗粒和变色。一旦制备好输液，应立即输注。 

配伍禁忌

不得使用 5%葡萄糖溶液稀释帕妥珠单抗，因其在 5%葡萄糖溶液中的化学和物理性质不稳定。未观察到帕妥珠单抗与聚氯乙烯、聚乙烯或非 PVC 聚烯烃袋之间存在不相容性。帕妥珠单抗不得与其他药物混合或使用其他药物稀释。 

未使用/过期药品的处置

尽量避免药品在环境中的释放。不应将药品丢弃于废水或生活垃圾中。应根据当地相关规定处置任何未使用的药品或废料。

【不良反应】

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，所以在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，可能也无法反映临床实践中的发生率。

临床试验

已经在临床试验超过 6000 例的肿瘤患者中对帕妥珠单抗的安全性进行了评估，试验包括关键性临床试验 CLEOPATRA（n=808）、NEOSPHERE（n=417）、TRYPHAENA（n=225）和 APHINITY（n=4804），患者主要接受帕妥珠单抗联合其他抗肿瘤药物治疗。观察到的最常见药物不良反应及发生率在不同研究间有所差异，与帕妥珠单抗单药治疗或联合其他抗肿瘤药物治疗有关，但总体研究结果显示帕妥珠单抗的安全性基本一致。

表 3 总结了以下关键性临床试验中帕妥珠单抗治疗组的不良反应：

• CLEOPATRA：帕妥珠单抗（帕捷特 ®）、曲妥珠单抗（赫赛汀 ®）和多西他赛联合治疗转移性乳腺癌患者（n=453）

• NEOSPHERE（n=309）和 TRYPHAENA（n=218）：帕妥珠单抗（帕捷特 ®）、曲妥珠单抗（赫赛汀 ®）和化疗联合，新辅助治疗局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者

• APHINITY：帕妥珠单抗（帕捷特 ®）、曲妥珠单抗（赫赛汀 ®）和蒽环类药物或不含蒽环类药物的紫杉类化疗联合，辅助治疗早期乳腺癌患者（n=2364）

在这些研究中，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合使用，尚难以确定具体某一种药物与不良反应的因果关系。不良反应发生率采用以下分类定义：十分常见（≥ 1/10）、常见（≥ 1/100 至 < 1/10）、偶见（≥ 1/1,000 至< 1/100）、罕见（≥ 1/10,000 至 < 1/1000）、十分罕见（< 1/10,000）。

该汇总数据显示最常见的不良反应（≥30％）为腹泻、脱发、恶心、疲劳、中性粒细胞减少症和呕吐。最常见的 3~4 级不良反应（≥10％）为中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。不良反应分级按 NCI-CTCAE（美国国立肿瘤研究所-常见不良事件术语评价标准）。 

表 3：接受帕妥珠单抗治疗患者不良反应的总结

表3汇总了CLEOPATRA、NEOSPHERE、TRYPHAENA和APHINITY的不良反应信息。包括CLEOPATRA整个治疗期的汇总数据（数据截至2014年2月11日；帕妥珠单抗的中位暴露量为24个周期）；NEOSPHERE（所有治疗组中帕妥珠单抗的中位暴露量为4个周期）和TRYPHAENA（5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺[FEC]/帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组中帕妥珠单抗的中位暴露量为3个周期，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺[FEC]/帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛和帕妥珠单抗+多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗为6个周期）在新辅助治疗期的汇总数据；以及APHINITY治疗期的汇总数据（帕妥珠单抗的中位暴露量为18个周期）。本表收录了汇总数据中发生率≥10%的所有级别的不良反应，以及既往在CLEOPATRA中发现的全部不良反应（包括发生率低于10%的不良反应）。 

在NEOSPHERE中，有108例患者接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗，未接受多西他赛治疗；94例患者接受帕妥珠单抗+多西他赛治疗，未接受曲妥珠单抗治疗。 

在CLEOPATRA中，被随机分配至安慰剂治疗组且既往未接受过帕妥珠单抗治疗的45例患者随后转入帕妥珠单抗组接受治疗，因此被纳入3344例帕妥珠单抗治疗的患者中。 

*该表中 * 符号是指已经报告与死亡结局有关的不良反应。 

** 左心室功能不全和充血性心力衰竭的发生率反映了个别研究报告的MedDRA首选术语。 

APHINITY研究中国亚组和亚太研究PEONY中报告的不良事件的性质和严重程度与帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER2阳性乳腺癌的已知安全性相符。 

特别关注的不良反应

左心室功能不全

在关键试验 CLEOPATRA 中（临床截止日期 2014 年 02 月），研究期间发现安慰剂组中左心室功能不全（LVD）的发生率高于帕妥珠单抗治疗组（分别为 8.6％和 6.6％）。帕妥珠单抗治疗组中有症状的左心室功能不全的发生率也较低（安慰剂组为 1.8％，帕妥珠单抗治疗组为 1.5％）（见【注意事项】）。 

在 NEOSPHERE 研究中，患者接受四个周期的帕妥珠单抗新辅助治疗。在整个治疗期间，与曲妥珠单抗+多西他赛治疗组（1.9％）相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中左心室功能不全的发生率较高（7.5%）。在帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗组中有一例症状性左心室功能不全报告。

在 TRYPHAENA 研究中，整个治疗期间，左心室功能不全的发生率为：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+5-氟尿嘧啶、表柔比星及环磷酰胺（FEC）治疗之后继续帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组，发生率为 8.3%；FEC 之后继续帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组，发生率为 9.3%；帕妥珠单抗+多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗（TCH）治疗组中为6.6%。症状性左心室功能不全（充血性心力衰竭）的发生率为：FEC 之后继续帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组为 1.3％（不包括其中 1 例患者，其症状性左心室功能不全在接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗和多西紫杉醇之前的 FEC 治疗期间出现）；在帕妥珠单抗+TCH 治疗组中亦为 1.3%；在帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+FEC 治疗之后继续帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组，无患者发生症状性左心室功能不全。

在 BERENICE 试验（一项开放性 II 期研究，旨在评价新辅助治疗中的心脏安全性）的新辅助治疗期间，剂量密集多柔比星和环磷酰胺（ddAC）治疗后帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中 NYHA（美国纽约心脏病学会）III/IV 级症状性左心室功能不全（按NCI-CTCAE v.4 的充血性心力衰竭）的发生率为 1.5％，而在 FEC 治疗后帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中没有患者出现症状性左心室功能不全（0%）。ddAC 治疗后帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中症状性左心室功能不全（按 NCI-CTCAE v.4，PT 射血分数降低）的发生率为 7%，FEC 治疗后帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中为3.5%。

在 APHINITY 研究中，有症状的心力衰竭（NYHA III 或 IV 级）伴左心室射血分数（LVEF）从基线水平下降 10％且下降至<50％的发生率为<1％（帕妥珠单抗治疗组为0.6％，安慰剂组为 0.2%）。在发生有症状的心力衰竭的患者中，帕妥珠单抗治疗组 46.7％的患者和安慰剂组 66.8％的患者在数据截止时恢复（定义为连续 2 次 LVEF 测量值高于50％）。大多数事件发生在蒽环类药物治疗组的患者中。2.7%帕妥珠单抗治疗组患者和 2.8%安慰剂治疗组患者发生了无症状或有轻度症状的 LVEF（NYHA II 级）从基线水平下降 10％且下降至 50%以下，其中 79.7%帕妥珠单抗治疗患者和 80.6%安慰剂治疗患者在数据截止时恢复。

输液反应

在关键试验中，输液反应被定义为在输注期间或输注当天发生的超敏反应、速发过敏反应、急性输液反应或细胞因子释放综合征事件。关键试验 CLEOPATRA 中，在曲妥珠单抗和多西他赛给药前一天给予起始剂量帕妥珠单抗，以观察帕妥珠单抗相关反应。在仅给予帕妥珠单抗的第一天，安慰剂组输液反应的总发生率为 9.8％，帕妥珠单抗治疗组总发生率为 13.2％，大多数反应为轻度或中度。帕妥珠单抗治疗组中最常见的输液反应（≥1.0％）有发热、寒战、疲劳、头痛、乏力、超敏反应和呕吐。

第二周期所有药物同日给药时，帕妥珠单抗治疗组中最常见的输液反应（≥1.0%）有疲劳、药物超敏反应、味觉障碍、超敏反应、肌痛和呕吐（见【注意事项】）。

在新辅助和辅助试验中，帕妥珠单抗与其他研究治疗药物同日给药。在帕妥珠单抗+曲妥珠单抗和化疗治疗的第一天，18.6%~25.0%患者出现输注相关反应。事件的类型和严重程度与 CLEOPATRA 中观察到的一致，大多数反应为轻度或中度。

超敏反应/速发过敏反应

在关键试验 CLEOPATRA 中，安慰剂治疗患者中超敏反应/速发过敏反应报告事件的总发生率为 9.3％，帕妥珠单抗治疗患者中的总发生率为 11.3％，其中分别有 2.5％ 和 2.0％为 3-4 级（按 NCI-CTCAE v.3）。总体而言，安慰剂治疗组有 2 例、帕妥珠单抗治疗组有 4例患者出现速发过敏反应（见【注意事项】）。

总体而言，大多数超敏反应为轻度或中度，经治疗后可完全恢复。基于对研究治疗的调整，大多数反应被评估为继发于多西他赛输注的事件

在新辅助和辅助试验中，超敏反应/速发过敏反应事件与 CLEOPATRA 研究中观察到的事件一致。在 NEOSPHERE 研究中，帕妥珠单抗+多西他赛治疗组中有两例患者出现速发过敏反应。在 TRYPHAENA 和 APHINITY 研究中，帕妥珠单抗+TCH 治疗组中超敏反应/速发过敏反应的总发生率最高（分别为 13.2％和 7.6％），其中分别有 2.6％和 1.3％的事件为3-4 级。

发热性中性粒细胞减少症

在关键性研究 CLEOPATRA 中，两个治疗组中的大多数患者至少经历过一次白细胞减少事件（帕妥珠单抗治疗组和安慰剂治疗组分别为 63.0%和 58.3%），其中大多数为中性粒细胞减少事件。帕妥珠单抗治疗组和安慰剂治疗组分别有 13.7%和 7.6%的患者发生发热性中性粒细胞减少症。 

在两个治疗组中，在第一个治疗周期中患者经历发热性中性粒细胞减少症的比例最高，此后稳定下降。与其他种族和其他地理区域的患者相比，两治疗组亚洲患者发热性中性粒细胞减少的发生率均更高。在亚洲患者中，帕妥珠单抗治疗组发热性中性粒细胞减少的发生率（25.8%）高于安慰剂治疗组（11.3%）。

在 NEOSPHERE 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者有 8.4%出现发热性中性粒细胞减少症，而接受曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者有 7.5%。在 TRYPHAENA 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗+TCH 治疗的患者有 17.1%发生发热性中性粒细胞减少症，接受 FEC 治疗随后接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者发生率为 9.3%。 

在 TRYPHAENA 中，接受 6 个周期帕妥珠单抗治疗的患者，其发热性中性粒细胞减少症的发生率高于接受 3 个周期帕妥珠单抗治疗的患者，与给予的化疗无关。与 CLEOPATRA 研究一样，两项新辅助研究中均观察到亚洲患者中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率高于其他患者。在 NEOSPHERE 中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的亚洲患者中有 8.3%出现发热性中性粒细胞减少症，接受新辅助曲妥珠单抗和多西他赛治疗的亚洲患者比例为 4.0%。

在 APHINITY 研究中，接受帕妥珠单抗治疗的患者有 12.1%发生发热性中性粒细胞减少症，接受安慰剂治疗的患者有 11.1%。与 CLEOPATRA、TRYPHAENA 和 NEOSPHERE研究一样，在 APHINITY 研究中，接受帕妥珠单抗治疗的亚洲患者与其他种族相比，发热性中性粒细胞减少的发生率更高（帕妥珠单抗治疗患者为 15.9%和安慰剂治疗患者为 9.9%）。

腹泻

在转移性乳腺癌关键研究 CLEOPATRA 中，帕妥珠单抗治疗患者中有 68.4%发生腹泻，安慰剂治疗患者中有 48.7%发生腹泻。大多数事件的严重程度为轻度至中度，并且发生在前几个周期中。在帕妥珠单抗治疗的患者中，3-4 级腹泻的发生率为 9.3%，安慰剂治疗的患者为 5.1%。接受帕妥珠单抗治疗的患者中，最长发作的中位持续时间为 18 天，安慰剂治疗的患者为 8 天。采用抗腹泻药物主动管理腹泻事件具有较好的效果。

在 NEOSPHERE 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者有 45.8%发生腹泻，而接受曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者为 33.6%。在 TRYPHAENA研究中，接受新辅助帕妥珠单抗+TCH 治疗的患者腹泻发生率为 72.3%，接受 FEC 后接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中，腹泻发生率为 61.4%。在这两项研究中，大多数事件的严重程度为轻度至中度。

在 APHINITY 研究中，与安慰剂组（45.2%）相比，帕妥珠单抗治疗组（71.2%）报告的腹泻发生率更高。在帕妥珠单抗组中 9.8%的患者报告≥3 级腹泻，安慰剂组为 3.7%。报告的大多数事件的严重程度为 1 级或 2 级。在靶向治疗+紫杉烷化疗期间，腹泻（所有等级）的发生率最高（帕妥珠单抗组中 61.4%的患者对比安慰剂组中 33.8%的患者）。化疗停止后腹泻的发生率大幅降低，在化疗后靶向治疗期间，帕妥珠单抗组的患者腹泻发生率为18.1%，安慰剂组为 9.2%。

皮疹

在转移性乳腺癌关键研究 CLEOPATRA 中，接受帕妥珠单抗治疗的患者中有 51.7%出现皮疹，安慰剂治疗组患者为 38.9%。大多数事件的严重程度为 1 级或 2 级，发生在前两个周期，标准疗法有效，例如局部或口服治疗痤疮。

在 NEOSPHERE 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中有 40.2%出现皮疹，接受曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者为 29.0%。在 TRYPHAENA研究中，接受新辅助帕妥珠单抗+TCH 治疗的患者中有 36.8%发生皮疹，FEC 后接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中有 20.0%发生皮疹。与接受三个周期帕妥珠单抗治疗的患者相比，接受六个周期帕妥珠单抗治疗的患者皮疹发生率更高，与是否给予化疗无关。

在 APHINITY 研究中，帕妥珠单抗组患者和安慰剂组患者的皮疹发生率分别为 25.8%和 20.3%。大多数皮疹事件为 1 级或 2 级。

实验室异常

在关键研究 CLEOPATRA、NEOSPHERE 和 APHINITY 中，两个治疗组中 3-4 级中性粒细胞计数降低的发生率相当。

免疫原性

在关键研究 CLEOPATRA 中，在多个时间点检测了患者对帕妥珠单抗的抗药抗体（ADA）。安慰剂治疗组有 6.7％（25/372）、帕妥珠单抗治疗组有 3.3％（13/389）的患者被检测出 ADA 阳性。在 BERENICE 研究中，帕妥珠单抗治疗组患者中有 4.1%（16/392）被检测出 ADA 阳性。这些患者均未出现与 ADA 明显相关的超敏反应/速发过敏反应。

免疫原性检测结果高度依赖于检测敏感性和特异性、测定方法、样品处理、样品采集时间，伴随药物及潜在疾病等因素。因此比较抗帕妥珠单抗抗体与抗其他药物抗体的发生率可能会引起误导。

上市后经验

以下不良反应来源于帕妥珠单抗国外上市后的自发性报告和文献。不良反应根据MedDRA 系统器官分类列出。

表 4：上市后报告的不良反应

实验室异常

上市后报告的实验室异常与帕妥珠单抗临床试验的数据一致。

 

【禁忌】

已知对帕妥珠单抗或其任何赋形剂有超敏反应的患者禁用帕妥珠单抗。 

 

 

【注意事项】

左心室功能不全

已有报告阻断 HER2 活性的药物（包括帕妥珠单抗）可降低 LVEF。与接受曲妥珠单抗+化疗治疗的患者相比，接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗的患者中，有症状的左心室收缩功能不全（LVD（充血性心力衰竭））的发生率更高。既往接受蒽环类药物治疗或胸部放疗患者发生 LVEF 降低的风险可能更高。大多数在辅助治疗中出现症状性心力衰竭的病例为接受蒽环类药物化疗的患者（见【不良反应】）。

尚未在以下患者中研究帕妥珠单抗：治疗前 LVEF 值< 50%；充血性心力衰竭（CHF）病史；在既往曲妥珠单抗辅助治疗中 LVEF 值降低至＜50%；可能有左心室功能损害病史，如高血压未控制、近期心肌梗死、需要治疗的严重心律失常或既往蒽环类药物（阿霉素或其他等效剂量的蒽环类药物）累积暴露量>360mg/m²。

在首次接受帕妥珠单抗治疗之前评估 LVEF，并在治疗期间予以定期评估，以确保LVEF 在正常范围内。如果 LVEF 下降并未改善，或者在后续评估中进一步下降，应考虑停用帕妥珠单抗及曲妥珠单抗，除非医生认为个别患者获益大于风险（见【用法用量】）。

输液反应

帕妥珠单抗与输液反应有关，包括有致命后果的事件（见【不良反应】）。建议在帕妥珠单抗首次输注期间及之后 60 分钟内、后续输注期间及之后 30 分钟内对患者进行密切观察。如果发生显著的输液反应，应减慢或中断输注，并进行适当的药物治疗。在症状和体征完全消退之前，应仔细对患者进行评估并予以监测。对于有重度输液反应的患者应考虑永久停药。该临床评估应基于既往反应的严重程度，以及患者对不良反应治疗的应答（见【用法用量】）。

超敏反应/速发过敏反应

应密切观察患者的超敏反应。在接受帕妥珠单抗治疗的患者中已观察到重度超敏反应，包括速发过敏反应和有致命后果的事件（见【不良反应】）。应配备有治疗这些反应的药物和应急设备。已知对帕妥珠单抗或其任何赋形剂产生超敏反应的患者禁用帕妥珠单抗（见【禁忌】）。

驾驶和使用机器的能力

尚未研究对于驾驶和使用机器能力的影响。
【药物相互作用】

关键试验 CLEOPATRA 中 37 例患者的子研究显示，尚无证据表明帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以及帕妥珠单抗与紫杉醇之间存在药物相互作用。详见说明书。

【临床试验】

        详见说明书。
 

【药品贮藏】

2°C~8°C 避光贮存
如果超出包装上显示的有效期（EXP），不得使用。
请勿冷冻。请勿摇动。
 

【药品包装】

西林瓶
1 瓶/盒
 

【有效期】

24个月
 

【批准文号】
进口药品注册证号S20180029

【生产企业】
生产厂商：Roche Diagnostics GmbH
厂商地址：Sandhofer Straβe 116, 68305 Mannheim, Germany 德国

警告：左心室功能不全和胚胎-胎儿毒性。 1. 左心室功能不全：本品可导致亚临床和临床心力衰竭，表现为 LVEF 下降和 CHF。治疗前和治疗期间需要评估患者的心脏功能。如果确认发生具有临床意义的左心室功能下降，应停止本品治疗。 2. 胚胎-胎儿毒性：暴露本品可导致胚胎-胎儿死亡和出生缺陷。应向患者告知这些风险并在用药时采取有效的避孕措施。

【医保类型】医保乙类

【药品名称】:
 通用名称：帕妥珠单抗注射液
 商品名称：帕捷特（Perjeta）
 英文名称：Pertuzumab Injection

【成份】

 活性成份：帕妥珠单抗。
 帕妥珠单抗是重组人源化单克隆抗体，与表皮生长因子受体 2（HER2）的细胞外二聚化结构域（亚结构域 II）发生特异性结合。
 分子量：约148kDa。
 赋形剂：冰醋酸、L-组氨酸、聚山梨酯 20、蔗糖、注射用水。

【适应症】
 早期乳腺癌：本品与曲妥珠单抗和化疗联合用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2 cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分。用于具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
转移性乳腺癌：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于 HER2阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者。针对转移性疾病，患者既往未接受过抗 HER2治疗或者化疗。

【规格】
420mg(14ml)/瓶

【用法用量】
使用前注意
在接受帕妥珠单抗治疗前，应进行 HER2 检测，帕妥珠单抗只能用于 HER2 阳性的乳腺癌患者。HER2 阳性定义为经已验证的检测方法评估，免疫组织化学法（IHC）得分为3+或原位杂交法（ISH）比值≥2.0。该检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。 有关检测性能和解释的完整说明，请参阅相关 HER2 检测分析说明书。只有在具有癌症患者治疗经验的专业医疗人员的监护下才能给予帕妥珠单抗治疗。用任何其他生物制品代替本品须经处方医师同意。帕妥珠单抗必须由专业医疗人员稀释后静脉输注给药。不得采用静脉内推注或快速注射。

转移性乳腺癌和早期乳腺癌的推荐剂量/给药方案
帕妥珠单抗的推荐起始剂量为 840mg，静脉输注 60 分钟，此后每 3 周给药一次，给药剂量为 420mg，输注时间 30~60 分钟。在每次完成帕妥珠单抗输液后，建议观察 30~60 分钟。观察结束后可继续曲妥珠单抗或化疗治疗（见【注意事项】）。
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗必须序贯给药，但两者可按任意顺序给药。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合使用时，建议遵循 3 周疗程，即曲妥珠单抗的起始剂量为按体重计 8mg/kg，静脉输注 90 分钟；此后每 3 周一次，剂量为按体重计 6mg/kg，静脉输注 30～90 分钟。对于接受紫杉类药物治疗的患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗给药应先于紫杉类药物。多西他赛与帕妥珠单抗联合使用时推荐起始剂量为 75mg/m2，根据所选择的方案以及对于起始剂量的耐受性，可将多西他赛剂量升高至 100mg/m2。如果与卡铂为基础的化疗方案联合，多西他赛的剂量应一直为 75mg/m2（无剂量升高）。当辅助治疗为紫杉醇与帕妥珠单抗联合时，推荐紫杉醇为 80mg/m2周疗，总计 12 周。
对于接受蒽环类药物治疗的患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗应在完成完整蒽环类药物治疗方案后给予。

转移性乳腺癌
帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。
即使终止多西他赛治疗，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的治疗仍可继续。

早期乳腺癌
用于术前新辅助治疗时，建议患者接受 3-6 个周期的帕妥珠单抗治疗，具体取决于曲妥珠单抗和化疗联合治疗所选的方案。用于术后辅助治疗时，本品应联合曲妥珠单抗每 3 周一次治疗，持续用药 1 年（最多18 个周期）或至疾病复发或发生无法耐受的毒性（以先发生者为准），与含蒽环类和/或紫杉烷类标准化疗构成早期乳腺癌的完整治疗方案。本品联合曲妥珠单抗治疗应在含紫杉类药物治疗的第 1 个周期第 1 天开始使用，即使化疗停药，也应继续完成为期 1 年的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗（见【临床试验】）。在新辅助治疗时开始帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗的患者在辅助治疗时应继续接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以完成 1 年的治疗。

给药延迟或漏用
有关延迟或漏用的建议，请参阅表 1。

剂量调整

如果停止曲妥珠单抗治疗，则帕妥珠单抗亦应停用。 

不建议对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗减量给药（见曲妥珠单抗（赫赛汀®）说明书）。患者可在因化疗导致的可逆性骨髓抑制期间继续接受靶向治疗，但在此期间应仔细监测中性粒细胞减少的并发症。有关化疗药物剂量的调整，请参见相关产品说明书。 

输液反应

如果患者出现输液反应，可减慢帕妥珠单抗的输注速度或中断给药。 

超敏反应/速发过敏反应

如果患者出现严重的超敏反应（如速发过敏反应），应立即停止输注，且永久停药（见【注意事项】）。 

左心室功能不全

启用本品前以及在治疗期间定期评估左心室射血分数（LVEF）。表 2 提供了在发生LVEF 功能不全时进行剂量调整的建议。有关左心室功能不全事件详细信息请见【不良反应】和【注意事项】 

特殊人群剂量说明

儿童用药：帕妥珠单抗用于 18 岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。 

老年用药：大于 65 岁老年患者无需剂量调整，请见【老年用药】。 

肾功能不全患者：轻度或中度肾功能不全患者无需剂量调整。由于药代动力学数据有限，尚无针对重度肾功能不全患者的推荐剂量（见【药代动力学】中特殊人群中的药代动力学）。 

肝功能不全患者：帕妥珠单抗在肝功能不全患者中的安全性和有效性尚未研究。 

使用、处理和处置的特殊说明

稀释说明

为避免用药错误，务必检查药瓶标签以确保所制备和使用的药品是帕妥珠单抗。帕妥珠单抗仅供单次使用，静脉输注。帕妥珠单抗不含抗菌防腐剂，必须确保已制备输液的无菌性。帕妥珠单抗应由专业医疗人员采用无菌技术制备静脉输注溶液：从西林瓶中抽出 14mL 帕妥珠单抗浓缩液，注入于 250mL 0.9％氯化钠 PVC 或非 PVC聚烯烃输液袋中稀释。请勿将生理盐水从输液袋中抽出。

起始剂量需要使用两瓶帕妥珠单抗，稀释后溶液浓度约为 3.0mg/mL，后续剂量使用一瓶帕妥珠单抗，稀释后溶液浓度约为 1.6mg/mL。应轻轻倒置输液袋以混匀溶液，请勿振摇，避免起泡。注射用药物在给药前应进行目视检查，以查看有无颗粒和变色。一旦制备好输液，应立即输注。 

配伍禁忌

不得使用 5%葡萄糖溶液稀释帕妥珠单抗，因其在 5%葡萄糖溶液中的化学和物理性质不稳定。未观察到帕妥珠单抗与聚氯乙烯、聚乙烯或非 PVC 聚烯烃袋之间存在不相容性。帕妥珠单抗不得与其他药物混合或使用其他药物稀释。 

未使用/过期药品的处置

尽量避免药品在环境中的释放。不应将药品丢弃于废水或生活垃圾中。应根据当地相关规定处置任何未使用的药品或废料。

【不良反应】

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，所以在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，可能也无法反映临床实践中的发生率。

临床试验

已经在临床试验超过 6000 例的肿瘤患者中对帕妥珠单抗的安全性进行了评估，试验包括关键性临床试验 CLEOPATRA（n=808）、NEOSPHERE（n=417）、TRYPHAENA（n=225）和 APHINITY（n=4804），患者主要接受帕妥珠单抗联合其他抗肿瘤药物治疗。观察到的最常见药物不良反应及发生率在不同研究间有所差异，与帕妥珠单抗单药治疗或联合其他抗肿瘤药物治疗有关，但总体研究结果显示帕妥珠单抗的安全性基本一致。

表 3 总结了以下关键性临床试验中帕妥珠单抗治疗组的不良反应：

• CLEOPATRA：帕妥珠单抗（帕捷特 ®）、曲妥珠单抗（赫赛汀 ®）和多西他赛联合治疗转移性乳腺癌患者（n=453）

• NEOSPHERE（n=309）和 TRYPHAENA（n=218）：帕妥珠单抗（帕捷特 ®）、曲妥珠单抗（赫赛汀 ®）和化疗联合，新辅助治疗局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者

• APHINITY：帕妥珠单抗（帕捷特 ®）、曲妥珠单抗（赫赛汀 ®）和蒽环类药物或不含蒽环类药物的紫杉类化疗联合，辅助治疗早期乳腺癌患者（n=2364）

在这些研究中，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合使用，尚难以确定具体某一种药物与不良反应的因果关系。不良反应发生率采用以下分类定义：十分常见（≥ 1/10）、常见（≥ 1/100 至 < 1/10）、偶见（≥ 1/1,000 至< 1/100）、罕见（≥ 1/10,000 至 < 1/1000）、十分罕见（< 1/10,000）。

该汇总数据显示最常见的不良反应（≥30％）为腹泻、脱发、恶心、疲劳、中性粒细胞减少症和呕吐。最常见的 3~4 级不良反应（≥10％）为中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症。不良反应分级按 NCI-CTCAE（美国国立肿瘤研究所-常见不良事件术语评价标准）。 

表 3：接受帕妥珠单抗治疗患者不良反应的总结

表3汇总了CLEOPATRA、NEOSPHERE、TRYPHAENA和APHINITY的不良反应信息。包括CLEOPATRA整个治疗期的汇总数据（数据截至2014年2月11日；帕妥珠单抗的中位暴露量为24个周期）；NEOSPHERE（所有治疗组中帕妥珠单抗的中位暴露量为4个周期）和TRYPHAENA（5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺[FEC]/帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组中帕妥珠单抗的中位暴露量为3个周期，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺[FEC]/帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛和帕妥珠单抗+多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗为6个周期）在新辅助治疗期的汇总数据；以及APHINITY治疗期的汇总数据（帕妥珠单抗的中位暴露量为18个周期）。本表收录了汇总数据中发生率≥10%的所有级别的不良反应，以及既往在CLEOPATRA中发现的全部不良反应（包括发生率低于10%的不良反应）。 

在NEOSPHERE中，有108例患者接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗，未接受多西他赛治疗；94例患者接受帕妥珠单抗+多西他赛治疗，未接受曲妥珠单抗治疗。 

在CLEOPATRA中，被随机分配至安慰剂治疗组且既往未接受过帕妥珠单抗治疗的45例患者随后转入帕妥珠单抗组接受治疗，因此被纳入3344例帕妥珠单抗治疗的患者中。 

*该表中 * 符号是指已经报告与死亡结局有关的不良反应。 

** 左心室功能不全和充血性心力衰竭的发生率反映了个别研究报告的MedDRA首选术语。 

APHINITY研究中国亚组和亚太研究PEONY中报告的不良事件的性质和严重程度与帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER2阳性乳腺癌的已知安全性相符。 

特别关注的不良反应

左心室功能不全

在关键试验 CLEOPATRA 中（临床截止日期 2014 年 02 月），研究期间发现安慰剂组中左心室功能不全（LVD）的发生率高于帕妥珠单抗治疗组（分别为 8.6％和 6.6％）。帕妥珠单抗治疗组中有症状的左心室功能不全的发生率也较低（安慰剂组为 1.8％，帕妥珠单抗治疗组为 1.5％）（见【注意事项】）。 

在 NEOSPHERE 研究中，患者接受四个周期的帕妥珠单抗新辅助治疗。在整个治疗期间，与曲妥珠单抗+多西他赛治疗组（1.9％）相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中左心室功能不全的发生率较高（7.5%）。在帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗组中有一例症状性左心室功能不全报告。

在 TRYPHAENA 研究中，整个治疗期间，左心室功能不全的发生率为：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+5-氟尿嘧啶、表柔比星及环磷酰胺（FEC）治疗之后继续帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组，发生率为 8.3%；FEC 之后继续帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组，发生率为 9.3%；帕妥珠单抗+多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗（TCH）治疗组中为6.6%。症状性左心室功能不全（充血性心力衰竭）的发生率为：FEC 之后继续帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组为 1.3％（不包括其中 1 例患者，其症状性左心室功能不全在接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗和多西紫杉醇之前的 FEC 治疗期间出现）；在帕妥珠单抗+TCH 治疗组中亦为 1.3%；在帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+FEC 治疗之后继续帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组，无患者发生症状性左心室功能不全。

在 BERENICE 试验（一项开放性 II 期研究，旨在评价新辅助治疗中的心脏安全性）的新辅助治疗期间，剂量密集多柔比星和环磷酰胺（ddAC）治疗后帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中 NYHA（美国纽约心脏病学会）III/IV 级症状性左心室功能不全（按NCI-CTCAE v.4 的充血性心力衰竭）的发生率为 1.5％，而在 FEC 治疗后帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中没有患者出现症状性左心室功能不全（0%）。ddAC 治疗后帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中症状性左心室功能不全（按 NCI-CTCAE v.4，PT 射血分数降低）的发生率为 7%，FEC 治疗后帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗组中为3.5%。

在 APHINITY 研究中，有症状的心力衰竭（NYHA III 或 IV 级）伴左心室射血分数（LVEF）从基线水平下降 10％且下降至<50％的发生率为<1％（帕妥珠单抗治疗组为0.6％，安慰剂组为 0.2%）。在发生有症状的心力衰竭的患者中，帕妥珠单抗治疗组 46.7％的患者和安慰剂组 66.8％的患者在数据截止时恢复（定义为连续 2 次 LVEF 测量值高于50％）。大多数事件发生在蒽环类药物治疗组的患者中。2.7%帕妥珠单抗治疗组患者和 2.8%安慰剂治疗组患者发生了无症状或有轻度症状的 LVEF（NYHA II 级）从基线水平下降 10％且下降至 50%以下，其中 79.7%帕妥珠单抗治疗患者和 80.6%安慰剂治疗患者在数据截止时恢复。

输液反应

在关键试验中，输液反应被定义为在输注期间或输注当天发生的超敏反应、速发过敏反应、急性输液反应或细胞因子释放综合征事件。关键试验 CLEOPATRA 中，在曲妥珠单抗和多西他赛给药前一天给予起始剂量帕妥珠单抗，以观察帕妥珠单抗相关反应。在仅给予帕妥珠单抗的第一天，安慰剂组输液反应的总发生率为 9.8％，帕妥珠单抗治疗组总发生率为 13.2％，大多数反应为轻度或中度。帕妥珠单抗治疗组中最常见的输液反应（≥1.0％）有发热、寒战、疲劳、头痛、乏力、超敏反应和呕吐。

第二周期所有药物同日给药时，帕妥珠单抗治疗组中最常见的输液反应（≥1.0%）有疲劳、药物超敏反应、味觉障碍、超敏反应、肌痛和呕吐（见【注意事项】）。

在新辅助和辅助试验中，帕妥珠单抗与其他研究治疗药物同日给药。在帕妥珠单抗+曲妥珠单抗和化疗治疗的第一天，18.6%~25.0%患者出现输注相关反应。事件的类型和严重程度与 CLEOPATRA 中观察到的一致，大多数反应为轻度或中度。

超敏反应/速发过敏反应

在关键试验 CLEOPATRA 中，安慰剂治疗患者中超敏反应/速发过敏反应报告事件的总发生率为 9.3％，帕妥珠单抗治疗患者中的总发生率为 11.3％，其中分别有 2.5％ 和 2.0％为 3-4 级（按 NCI-CTCAE v.3）。总体而言，安慰剂治疗组有 2 例、帕妥珠单抗治疗组有 4例患者出现速发过敏反应（见【注意事项】）。

总体而言，大多数超敏反应为轻度或中度，经治疗后可完全恢复。基于对研究治疗的调整，大多数反应被评估为继发于多西他赛输注的事件

在新辅助和辅助试验中，超敏反应/速发过敏反应事件与 CLEOPATRA 研究中观察到的事件一致。在 NEOSPHERE 研究中，帕妥珠单抗+多西他赛治疗组中有两例患者出现速发过敏反应。在 TRYPHAENA 和 APHINITY 研究中，帕妥珠单抗+TCH 治疗组中超敏反应/速发过敏反应的总发生率最高（分别为 13.2％和 7.6％），其中分别有 2.6％和 1.3％的事件为3-4 级。

发热性中性粒细胞减少症

在关键性研究 CLEOPATRA 中，两个治疗组中的大多数患者至少经历过一次白细胞减少事件（帕妥珠单抗治疗组和安慰剂治疗组分别为 63.0%和 58.3%），其中大多数为中性粒细胞减少事件。帕妥珠单抗治疗组和安慰剂治疗组分别有 13.7%和 7.6%的患者发生发热性中性粒细胞减少症。 

在两个治疗组中，在第一个治疗周期中患者经历发热性中性粒细胞减少症的比例最高，此后稳定下降。与其他种族和其他地理区域的患者相比，两治疗组亚洲患者发热性中性粒细胞减少的发生率均更高。在亚洲患者中，帕妥珠单抗治疗组发热性中性粒细胞减少的发生率（25.8%）高于安慰剂治疗组（11.3%）。

在 NEOSPHERE 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者有 8.4%出现发热性中性粒细胞减少症，而接受曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者有 7.5%。在 TRYPHAENA 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗+TCH 治疗的患者有 17.1%发生发热性中性粒细胞减少症，接受 FEC 治疗随后接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者发生率为 9.3%。 

在 TRYPHAENA 中，接受 6 个周期帕妥珠单抗治疗的患者，其发热性中性粒细胞减少症的发生率高于接受 3 个周期帕妥珠单抗治疗的患者，与给予的化疗无关。与 CLEOPATRA 研究一样，两项新辅助研究中均观察到亚洲患者中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率高于其他患者。在 NEOSPHERE 中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的亚洲患者中有 8.3%出现发热性中性粒细胞减少症，接受新辅助曲妥珠单抗和多西他赛治疗的亚洲患者比例为 4.0%。

在 APHINITY 研究中，接受帕妥珠单抗治疗的患者有 12.1%发生发热性中性粒细胞减少症，接受安慰剂治疗的患者有 11.1%。与 CLEOPATRA、TRYPHAENA 和 NEOSPHERE研究一样，在 APHINITY 研究中，接受帕妥珠单抗治疗的亚洲患者与其他种族相比，发热性中性粒细胞减少的发生率更高（帕妥珠单抗治疗患者为 15.9%和安慰剂治疗患者为 9.9%）。

腹泻

在转移性乳腺癌关键研究 CLEOPATRA 中，帕妥珠单抗治疗患者中有 68.4%发生腹泻，安慰剂治疗患者中有 48.7%发生腹泻。大多数事件的严重程度为轻度至中度，并且发生在前几个周期中。在帕妥珠单抗治疗的患者中，3-4 级腹泻的发生率为 9.3%，安慰剂治疗的患者为 5.1%。接受帕妥珠单抗治疗的患者中，最长发作的中位持续时间为 18 天，安慰剂治疗的患者为 8 天。采用抗腹泻药物主动管理腹泻事件具有较好的效果。

在 NEOSPHERE 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者有 45.8%发生腹泻，而接受曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者为 33.6%。在 TRYPHAENA研究中，接受新辅助帕妥珠单抗+TCH 治疗的患者腹泻发生率为 72.3%，接受 FEC 后接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中，腹泻发生率为 61.4%。在这两项研究中，大多数事件的严重程度为轻度至中度。

在 APHINITY 研究中，与安慰剂组（45.2%）相比，帕妥珠单抗治疗组（71.2%）报告的腹泻发生率更高。在帕妥珠单抗组中 9.8%的患者报告≥3 级腹泻，安慰剂组为 3.7%。报告的大多数事件的严重程度为 1 级或 2 级。在靶向治疗+紫杉烷化疗期间，腹泻（所有等级）的发生率最高（帕妥珠单抗组中 61.4%的患者对比安慰剂组中 33.8%的患者）。化疗停止后腹泻的发生率大幅降低，在化疗后靶向治疗期间，帕妥珠单抗组的患者腹泻发生率为18.1%，安慰剂组为 9.2%。

皮疹

在转移性乳腺癌关键研究 CLEOPATRA 中，接受帕妥珠单抗治疗的患者中有 51.7%出现皮疹，安慰剂治疗组患者为 38.9%。大多数事件的严重程度为 1 级或 2 级，发生在前两个周期，标准疗法有效，例如局部或口服治疗痤疮。

在 NEOSPHERE 研究中，接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中有 40.2%出现皮疹，接受曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者为 29.0%。在 TRYPHAENA研究中，接受新辅助帕妥珠单抗+TCH 治疗的患者中有 36.8%发生皮疹，FEC 后接受新辅助帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中有 20.0%发生皮疹。与接受三个周期帕妥珠单抗治疗的患者相比，接受六个周期帕妥珠单抗治疗的患者皮疹发生率更高，与是否给予化疗无关。

在 APHINITY 研究中，帕妥珠单抗组患者和安慰剂组患者的皮疹发生率分别为 25.8%和 20.3%。大多数皮疹事件为 1 级或 2 级。

实验室异常

在关键研究 CLEOPATRA、NEOSPHERE 和 APHINITY 中，两个治疗组中 3-4 级中性粒细胞计数降低的发生率相当。

免疫原性

在关键研究 CLEOPATRA 中，在多个时间点检测了患者对帕妥珠单抗的抗药抗体（ADA）。安慰剂治疗组有 6.7％（25/372）、帕妥珠单抗治疗组有 3.3％（13/389）的患者被检测出 ADA 阳性。在 BERENICE 研究中，帕妥珠单抗治疗组患者中有 4.1%（16/392）被检测出 ADA 阳性。这些患者均未出现与 ADA 明显相关的超敏反应/速发过敏反应。

免疫原性检测结果高度依赖于检测敏感性和特异性、测定方法、样品处理、样品采集时间，伴随药物及潜在疾病等因素。因此比较抗帕妥珠单抗抗体与抗其他药物抗体的发生率可能会引起误导。

上市后经验

以下不良反应来源于帕妥珠单抗国外上市后的自发性报告和文献。不良反应根据MedDRA 系统器官分类列出。

表 4：上市后报告的不良反应

实验室异常

上市后报告的实验室异常与帕妥珠单抗临床试验的数据一致。

 

【禁忌】

已知对帕妥珠单抗或其任何赋形剂有超敏反应的患者禁用帕妥珠单抗。 

 

 

【注意事项】

左心室功能不全

已有报告阻断 HER2 活性的药物（包括帕妥珠单抗）可降低 LVEF。与接受曲妥珠单抗+化疗治疗的患者相比，接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗的患者中，有症状的左心室收缩功能不全（LVD（充血性心力衰竭））的发生率更高。既往接受蒽环类药物治疗或胸部放疗患者发生 LVEF 降低的风险可能更高。大多数在辅助治疗中出现症状性心力衰竭的病例为接受蒽环类药物化疗的患者（见【不良反应】）。

尚未在以下患者中研究帕妥珠单抗：治疗前 LVEF 值< 50%；充血性心力衰竭（CHF）病史；在既往曲妥珠单抗辅助治疗中 LVEF 值降低至＜50%；可能有左心室功能损害病史，如高血压未控制、近期心肌梗死、需要治疗的严重心律失常或既往蒽环类药物（阿霉素或其他等效剂量的蒽环类药物）累积暴露量>360mg/m²。

在首次接受帕妥珠单抗治疗之前评估 LVEF，并在治疗期间予以定期评估，以确保LVEF 在正常范围内。如果 LVEF 下降并未改善，或者在后续评估中进一步下降，应考虑停用帕妥珠单抗及曲妥珠单抗，除非医生认为个别患者获益大于风险（见【用法用量】）。

输液反应

帕妥珠单抗与输液反应有关，包括有致命后果的事件（见【不良反应】）。建议在帕妥珠单抗首次输注期间及之后 60 分钟内、后续输注期间及之后 30 分钟内对患者进行密切观察。如果发生显著的输液反应，应减慢或中断输注，并进行适当的药物治疗。在症状和体征完全消退之前，应仔细对患者进行评估并予以监测。对于有重度输液反应的患者应考虑永久停药。该临床评估应基于既往反应的严重程度，以及患者对不良反应治疗的应答（见【用法用量】）。

超敏反应/速发过敏反应

应密切观察患者的超敏反应。在接受帕妥珠单抗治疗的患者中已观察到重度超敏反应，包括速发过敏反应和有致命后果的事件（见【不良反应】）。应配备有治疗这些反应的药物和应急设备。已知对帕妥珠单抗或其任何赋形剂产生超敏反应的患者禁用帕妥珠单抗（见【禁忌】）。

驾驶和使用机器的能力

尚未研究对于驾驶和使用机器能力的影响。
【药物相互作用】

关键试验 CLEOPATRA 中 37 例患者的子研究显示，尚无证据表明帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以及帕妥珠单抗与紫杉醇之间存在药物相互作用。详见说明书。

【临床试验】

        详见说明书。
 

【药品贮藏】

2°C~8°C 避光贮存
如果超出包装上显示的有效期（EXP），不得使用。
请勿冷冻。请勿摇动。
 

【药品包装】

西林瓶
1 瓶/盒
 

【有效期】

24个月
 

【批准文号】
进口药品注册证号S20180029

【生产企业】
生产厂商：Roche Diagnostics GmbH
厂商地址：Sandhofer Straβe 116, 68305 Mannheim, Germany 德国