晴可舒醋酸阿比特龙片药理毒理

晴可舒醋酸阿比特龙片药理毒理

药理作用醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶（CYP17）,后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的。CYP17催化两个连续的反应：1）通过17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的17α羟基衍生物；2）随后在C17、20裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。阿比特龙对CYP17的抑制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答。雄激素阻断疗法如促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成，但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成。在安慰剂对照III期临床试验中，醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。临床使用中，无需监测本品对血清睾酮水平的影响。血清前列腺特异性抗原（PSA）水平可能变化，但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性。毒理研究重复给药毒性：在大鼠13周和26周、猴13周和39周重复给药毒性试验中，在相当于约人临床暴露量（AUC）一半的情况下，醋酸阿比特龙可引起循环睾酮水平下降。因此，在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体（仅见于大鼠）和雄性乳腺中观察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在≥50mg/kg/天（接近于人AUC）剂量给药26周后，观察到大鼠白内障发生率呈剂量依赖性增加。猴39周试验中，在更高的剂量（高于人AUC的2倍）下未观察到白内障。遗传毒性:醋酸阿比特龙和阿比特龙Ames试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：根据动物试验结果，醋酸阿比特龙有损伤人类生殖功能和生育力的可能性。在雄性大鼠（13和26周）和猴（39周）重复给药毒性试验中，≥50mg/kg/天（大鼠）和≥250mg/kg/天（猴）剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液减少症以及增生性改变，其效应与阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在大鼠和猴中观察到这些效应的AUC分别是接近和大约0.6倍于人的临床暴露量。在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠给予30mg/kg/天以及更高剂量4周可见生殖系统器官重量降低、精子计数减少、精子活力降低、精子形态改变，生育力下降。未给药的雌性大鼠与给予30mg/kg/天剂量的雄性大鼠交配，导致黄体数量减少、着床和存活的胚胎减少，着床前丢失率升高。醋酸阿比特龙对雄性大鼠生育力的影响可在停药16周后恢复。雌性大鼠于交配前两周至妊娠第7天给予醋酸阿比特龙30mg/kg/天以及更高剂量，可引起动情周期不规则或延迟的发生率以及着床前丢失率升高（300mg/kg/天）。给予醋酸阿比特龙的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的参数未见差异。醋酸阿比特龙对雌性大鼠的影响可在停药4周后恢复。按照体表面积换算，大鼠30mg/kg/天的剂量约为人推荐剂量（1000mg/天）的0.3倍。大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第6~17天经口给予醋酸阿比特龙10、30、100mg/kg/天（分别约相当于人AUC的0.03倍、0.1倍与0.3倍），可引起发育毒性，≥10mg/kg/剂量可见胚胎/胎仔死亡（着床后丢失率与吸收胎率升高、活胎数减少），胚胎发育延迟（骨骼）与双侧输尿管扩张，≥30mg/kg/剂量可引起胎仔肛门生殖器距离缩短，100mg/kg/剂量可引起胎仔体重减低。≥10mg/kg/剂量可引起母体毒性。致癌性：大鼠经口给药两年致癌性试验显示：雄性大鼠给予醋酸阿比特龙5、15和50mg/kg/天，雌性大鼠15、50和150mg/kg/天，各剂量均可引起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌，认为与阿比特龙的药理活性有关。醋酸阿比特龙在人暴露量的0.8倍时，对雌性小鼠未见致癌性。在Tg.rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验中未见致癌性。