里先安甲苯磺酸艾多沙班片药代动力学
吸收：艾多沙班被吸收后1-2小时内达到血浆峰浓度。绝对生物利用度约为62％。食物导致峰暴露出现不同程度增加，但对总暴露量的影响极小。ENGAGEAF-TIMI48和Hokusai-VTE研究中艾多沙班可与食物同服，也可以单独服用。pH值为6.0或更高时，艾多沙班极难溶解。与质子泵抑制剂联合用药对艾多沙班暴露未产生有意义的影响。 分布：呈双相分布。平均（SD）分布容积为107（19.9）L。 体外血浆蛋白结合率约为55％。艾多沙班每日1次给药后未出现临床相关蓄积（蓄积比1.14）。3天内达到稳态浓度。 生物转化：血浆中主要形式为艾多沙班原型药物。艾多沙班经水解作用（由羧酸酯酶1介导）、偶联或CYP3A4/5介导的氧化作用进行代谢（<10％）。健康受试者中，艾多沙班有3种活性代谢产物，水解作用产生的主要代谢产物（M4）具有活性，暴露量低于母体化合物的10％。其他代谢产物的暴露量低于5％。艾多沙班是外排性P糖蛋白（P-gp）转运蛋白的底物，但不是摄取转运蛋白的底物（如，有机阴离子转运多肽OATP1B1、有机阴离子转运体OAT1或OAT3或有机阳离子转运体OCT2）。其活性代谢产物是OATP1B1的底物。 清除：健康受试者中，预估总清除率为22（±3）L/小时；50％经肾脏清除（11L/小时）。肾清除率约占给药剂量的35％。其余清除途径为代谢和胆汁/小肠排泄。口服给药的t1/2为10-14小时。 线性/非线性：健康受试者中，剂量在15-60mg范围内时，艾多沙班的药代动力学近似呈剂量相关性。 特殊人群 老年患者：结合肾功能和体重，NVAF患者关键性3期研究（ENGAGEAF-TIMI48）的群体药代动力学分析显示，年龄对艾多沙班的药代动力学无额外的临床显著性影响。 性别：考虑体重因素，NVAF患者3期研究（ENGAGEAF-TIMI48）的群体药代动力学分析显示，性别对艾多沙班的药代动力学无额外的临床显著性影响。 种族：ENGAGEAF-TIMI48研究的群体药代动力学分析显示，亚洲患者的峰暴露和总暴露量与非亚洲患者具有可比性。 肾损害：与肾功能正常受试者相比，轻度（CrCL>50-80mL/min）、中度（CrCL30-50mL/min）和重度肾损害（CrCL<30mL/min但无需透析）的受试者中血浆AUC分别增加32％、74％和72％。肾损害患者中，代谢特征发生变化，并形成较高数量的活性代谢产物。 无论肾功能如何，艾多沙班血浆浓度与抗FXa活性呈线性相关。 腹膜透析的ESRD受试者总暴露量比健康受试者高93％。 群体PK模型显示，重度肾损害（CrCL为15-29mL/min）患者中暴露量约为肾功能正常患者的2倍。 按CrCL分类的抗FXa活性：按CrCL分类的艾多沙班用于各适应症时的抗凝血因子Xa活性见下表。 尽管艾多沙班治疗不需要常规监测，但可通过校准的抗Xa因子定量测定来评估抗凝作用，在特殊情况下艾多沙班暴露情况有助于临床决策，如药物过量和紧急外科手术（参见[注意事项]）。 血液透析：4小时血液透析疗程，艾多沙班总暴露量降低<9％。 肝损害：轻中度肝损害患者的药代动力学和药效学与相应的健康对照组具有可比性。尚未在重度肝损害患者中进行艾多沙班研究（参见[用法用量]）。 体重：在ENGAGEAF-TIMI48研究中，NVAF患者的群体药代动力学分析显示，与高体重（84kg）的患者相比，低体重（55kg）患者中Cmax和AUC分别增加40％和13％。3期临床研究中（NVAF和VTE适应症），对于体重≤60kg的患者，艾多沙班剂量减少50％，与华法林组相比，疗效相似，出血事件减少。 药代动力学/药效学关系：PT、INR、aPTT和抗凝血因子Xa与艾多沙班浓度呈线性相关。
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