里先安甲苯磺酸艾多沙班片临床试验

里先安甲苯磺酸艾多沙班片临床试验

药效学作用：艾多沙班在1-2小时内迅速起效，与达峰浓度（Cmax）一致。其药效作用可通过抗凝血因子Xa检测进行预测，并与艾多沙班的剂量和浓度相关。因FXa抑制作用，艾多沙班可延长凝血时间[如凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）]。在治疗剂量下，这些凝血试验时间的变化符合预期，然而，此类改变均很小，变异性程度高，并对艾多沙班抗凝作用的监测无明显意义。 ?从利伐沙班、达比加群或阿哌沙班转换为艾多沙班对凝血标志物的影响：临床药理学研究中，健康受试者接受利伐沙班20mg每日1次，达比加群150mg每日2次，或阿哌沙班5mg每日2次，第4天换用单剂量艾多沙班60mg，测定对凝血酶原时间（PT）和其他凝血生物标志物（如：抗-FXa、aPTT）的影响。利伐沙班和阿哌沙班组中，第4天换用艾多沙班后的PT与第3天相同。对于达比加群组，先接受达比加群治疗，再换用艾多沙班治疗后的aPTT作用强于艾多沙班单药治疗。其原因可能是达比加群治疗的后续作用，但未导致出血时间延长。 基于以上数据，从上述抗凝剂换用艾多沙班时，可在前一种抗凝剂预定的下一次给药时间点，开始给予艾多沙班（参见[用法用量]）。 临床疗效和安全性 预防卒中和体循环栓塞：艾多沙班对房颤的临床研究，证明了在具有中至高风险的卒中和体循环栓塞事件（SEE）的非瓣膜性房颤受试者中，艾多沙班2个剂量组与华法林相比预防卒中和体循环栓塞的疗效和安全性。 关键性研究ENGAGEAF-TIMI48（一项事件驱动、随机、多中心、双盲双模拟、平行分组、非劣效设计的3期研究）纳入21105例受试者，平均CHADS2评分为2.8，随机入组艾多沙班30mg每日1次治疗组、或艾多沙班60mg每日1次治疗组、或华法林治疗组。在2个艾多沙班治疗组中，如果受试者存在1种或1种以上的下列临床因素，则将剂量减半：中度肾损害（CrCL30-50mL/min）、低体重（≤60kg）或联合使用特定P-gp抑制剂（维拉帕米、奎尼丁和决奈达隆）。 主要疗效终点为卒中（缺血性或者出血性）和SEE的复合终点。次要疗效终点包括：卒中、SEE和心血管疾病（CV）死亡率复合终点；主要不良心血管事件（MACE），即非致死性MI、非致死性卒中、非致死性SEE和因CV原因或出血导致死亡的复合终点；卒中、SEE和全因死亡率复合终点。 艾多沙班60和30mg组的中位研究药物暴露为2.5年。艾多沙班60和30mg组的中位研究随访期为2.8年。60和30mg治疗组的中位受试者-年暴露分别为15471例和15840例；60和30mg治疗组的中位受试者-年随访分别为19191例和19216例。 华法林组的中位TTR（目标INR范围2.0-3.0内的时间）比例为68.4％。 主要疗效分析的目的，是显示在治疗期间或末次给药后3天内，改良的意向治疗（mITT）人群中首次出现卒中或SEE的时间，艾多沙班组非劣效于华法林组。研究结果显示，艾多沙班60mg组的卒中或SEE（主要疗效终点）非劣效于华法林组（HR的97.5％CI上限低于预先规定的非劣效性界值1.38）（下表）。 ITT人群（优效性分析集）中整个研究期间发生裁定的卒中或SEE的受试者例数为：60mg组296例（每年1.57％），华法林组337例（每年1.80％）。与华法林治疗组受试者相比，艾多沙班60mg组的HR为0.87（99％CI：0.71，1.07，优效性P值为0.08）。 亚组分析显示，ENGAGEAF-TIMI48研究中60mg治疗组剂量降至30mg的受试者（体重≤60kg、中度肾损害或合并使用P-gp抑制剂）的主要终点事件发生率为每年2.29％，而华法林组为每年2.66％[HR(95％CI)：0.86(0.66，1.13)]。 预先规定的主要亚组（包括年龄、体重、性别、肾功能状态、既往发生过卒中或TIA、糖尿病和P-gp抑制剂）的疗效结果（必要时包括剂量调整受试者）与试验中整体人群的主要疗效结果基本一致。 华法林组，INR控制在目标范围（TTR）内的平均时间较短（最低的3个四分位数，INRTTR≤57.7％-≤73.9％）的临床研究中心，主要终点风险比为（艾多沙班60mgvs.华法林）0.73-0.80。华法林治疗控制最好的临床研究中心（有效治疗范围内INR值的第4四分位数>73.9％），该值为1.07。 在对主要研究终点（卒中/SEE）和肾功能的相互影响方面，艾多沙班与华法林比较具有显著统计学意义（P值：0.0042；mITT，整个研究期间）。 ENGAGEAF-TIMI48研究的NVAF患者中，按肌酐清除率类别划分的缺血性卒中/SEE见下表。2个治疗组中，CrCL升高时事件发生率降低。 肾功能亚组内，次要疗效终点结果与主要终点结果一致。 对ITT整个研究期进行了优效性检验。 艾多沙班60mg治疗组中发生卒中和SEE的受试者例数低于华法林组（分别为每年1.57％和1.80％），HR为0.87（99％CI：0.71，1.07，优效性P值为0.0807）。 艾多沙班60mg治疗组与华法林组的复合终点比较，卒中、SEE和CV死亡率的HR（99％CI）为0.87（0.76，0.99），MACE为0.89（0.78，1.00），卒中、SEE和全因死亡率为0.90（0.80，1.01）。 ENGAGEAF-TIMI48研究中，艾多沙班60mg组（剂量减至30mg）全因死亡（裁定的死亡）结果为769例（每年3.99％），而华法林组为836例（每年4.35％）[HR(95％CI)：0.91(0.83，1.01)]。 肾功能亚组的全因死亡（判定的死亡）（艾多沙班vs.华法林）：CrCL30-≤50mL/min[HR(95％CI)：0.81(0.68,0.97)]；CrCL>50-<80mL/min[HR(95％CI)：0.87(0.75,1.02)]；CrCL≥80mL/min[HR(95％CI)：1.15(0.95,1.40)]。 艾多沙班60mg组（剂量减至30mg）的心血管事件死亡率低于华法林组[HR(95％CI)：0.86(0.77，0.97)]。 肾功能亚组中心血管死亡的疗效判定（艾多沙班vs.华法林）：CrCL30-≤50mL/min[HR(95％CI)：0.80(0.65,0.99)]；CrCL>50-<80mL/min[HR(95％CI)：0.75(0.62,0.90)]；CrCL≥80mL/min[HR(95％CI)：1.16(0.92,1.46)]。 ENGAGEAF-TIMI48研究中NVAF患者的安全性：主要安全性终点为大出血。 艾多沙班60mg治疗组的大出血（分别为每年2.75％和3.43％）[HR(95％CI)：0.80(0.71，0.91)；P=0.0009]、ICH（分别为每年0.39％和0.85％）[HR(95％CI)：0.47(0.34，0.63)；P<0.0001]、其他类型出血风险显著低于华法林组（参见下表）。 艾多沙班60mg治疗组中致死性出血事件数量显著低于华法林组（0.21％和0.38％）[HR(95％CI)：0.55(0.36，0.84)；优效性P值为0.0059]，主要原因是致死性ICH出血减少[HR(95％CI)：0.58(0.35，0.95)；P=0.0312]。 ENGAGEAF-TIMI48研究的NVAF患者中按肌酐清除率类别划分的重大、致死性和颅内出血事件分别见下面3个表格。2个治疗组中，在CrCL升高时事件率降低。 ENGAGEAF-TIMI48研究中，亚组分析显示，艾多沙班60mg治疗组剂量减低至30mg（体重≤60kg、中度肾损害或合并使用P-gp抑制剂）的104例受试者（每年3.05％），和华法林组减低剂量的166例受试者（每年4.85％）发生大出血事件[HR(95％CI)：0.63(0.50，0.81)]。 ENGAGEAF-TIMI48研究中，与华法林组相比，艾多沙班60mg治疗组临床净获益（首次卒中、SEE、大出血或全因死亡；mITT人群，整个研究期）出现显著改善，HR(95％CI)：0.89(0.83，0.96)；P=0.0024。 在ENGAGEAF-TIMI48研究中，469例中国受试者随机纳入艾多沙班30mg每日1次、艾多沙班60mg每日1次或华法林治疗组。中国人群的亚组分析结果与全球结果一致，艾多沙班60mg剂量组与华法林组比较，卒中或体循环栓塞事件的年发生率较低，分别为1.82％和6.02％（HR：0.32；97.5％CI：0.11-0.90），大出血事件较少，分别为2.77％和5.79％/年（HR：0.49；95％CI：0.22-1.09）（下表）。 DVT治疗、PE治疗和复发性DVT和PE（VTE）预防：VTE受试者的艾多沙班临床研究证实了DVT和PE治疗和预防复发方面的疗效和安全性。 Hokusai-VTE关键性研究中，8292例受试者入组，接受初始肝素治疗（依诺肝素或普通肝素），继而随机接受艾多沙班60mg每日1次或对照药。对照组中，受试者接受初始肝素和华法林联合治疗，调整至目标INR（2.0-3.0）后，继而以华法林单药治疗。研究者根据患者临床特征确定疗程为3-12个月不等。 艾多沙班治疗组中，大多数患者为高加索人（69.6％）和亚洲人（21.0％），3.8％为黑人，5.3％为其他人种。 疗程至少达3个月的受试者，艾多沙班组3718例（91.6％），华法林组3727例（91.4％）；疗程至少达6个月的受试者，艾多沙班组3495例（86.1％），华法林组3491例（85.6％）；疗程达12个月的受试者，艾多沙班组1643例（40.5％），华法林组1659例（40.4％）。 主要疗效终点为症状性VTE复发，定义为12个月研究期间受试者中复发性症状性DVT、非致死性症状性PE和致死性PE的复合终点。次要疗效终点包括复发性VTE和全因死亡的复合临床结果。 存在1种或1种以上临床因素[中度肾损害（CrCL30-50mL/min）；体重≤60kg；与特定P-gp抑制剂合用[的受试者给予艾多沙班30mg每日1次。 Hokusai-VTE研究证实（下表），艾多沙班组的主要疗效结果（复发性VTE）非劣效于华法林组：艾多沙班组中130/4118例受试者（3.2％）发生复发性VTE，华法林组中146/4122例受试者（3.5％）发生复发性VTE[HR(95％CI)：0.89(0.70,1.13)；非劣效P<0.0001]。华法林组的中位TTR（目标INR范围2.0-3.0内的时间）为65.6％。报告PE的受试者中（伴有或不伴有DVT），艾多沙班组47例（2.8％）、华法林组65例（3.9％）受试者发生VTE复发[HR(95％CI)：0.73(0.50,1.06)]。 剂量调整至30mg的受试者（主要为低体重或肾功能差受试者）中，艾多沙班组15例（2.1％）和华法林组22例（3.1％）发生VTE复发[HR(95％CI)：0.69(0.36,1.34)]。 艾多沙班组138例（3.4％）、华法林组158例（3.9％）受试者出现VTE复发和全因死亡的次要复合终点[HR(95％CI)：0.87(0.70,1.10)]。 Hokusai-VTE研究中，艾多沙班60mg组（剂量减至30mg）136例（3.3％）、华法林组130例（3.2％）受试者报告全因死亡（裁定的死亡）。 预先设定的PE受试者亚组分析显示，艾多沙班组447例（30.6％）、华法林组483例（32.2％）受试者确定出现PE和NT-proBNP≥500pg/mL。艾多沙班14例（3.1％）、华法林组30例（6.2％）受试者达到主要疗效结果[HR(95％CI)：0.50(0.26,0.94)]。 预先设定的主要亚组（包括年龄、体重、性别和肾功能状态）的疗效结果（必要时包括剂量降低受试者）与试验中整体人群的主要疗效结果一致。 Hokusai-VTE研究中VTE（DVT和PE）患者的安全性：主要安全性终点为临床相关出血（大出血或临床相关的非大出血）。 治疗期间安全性分析集中裁定的出血事件见下表。 与华法林组相比，艾多沙班组发生主要安全性终点[临床相关出血，即大出血与临床相关非大出血（CRNM）的复合终点]的风险显著降低。临床相关出血分别为艾多沙班组349/4118例（8.5％），华法林组423/4122例（10.3％）[HR(95％CI)：0.81(0.71，0.94)；优效性P值为0.004]。 亚组分析显示，在Hokusai-VTE研究中，因体重≤60kg、中度肾损害或联用P-gp抑制剂而降低剂量至30mg的受试者，艾多沙班组有58例（7.9％）、华法林组有92例（12.8％）发生大出血或CRNM事件[HR(95％CI)：0.62(0.44,0.86)]。 Hokusai-VTE研究显示，与华法林相比，艾多沙班临床净获益（VTE复发、大出血或全因死亡；整个研究期间mITT人群）的HR（95％CI）为1.00（0.85,1.18）。 在Hokusai-VTE研究中，486例中国受试者接受初始肝素治疗（依诺肝素或普通肝素），继而随机接受艾多沙班60mg每日1次治疗，或初始肝素联合华法林治疗至INR为2.0-3.0后单用华法林。中国人群的亚组分析结果与全球结果一致，艾多沙班60mg剂量组与华法林组比较，症状性VTE复发率较低，分别为3.3％和4.6％（HR：0.72；95％CI：0.29,1.82），临床相关出血事件（大出血和临床相关非大出血）较少（HR：0.63；95％CI：0.36,1.11）（下表）。 接受心脏复律的患者：在一项多中心、前瞻性、随机、开放性、采用盲法终点评价的研究（ENSURE-AF）中，随机纳入了2199例计划进行心脏复律的非瓣膜性房颤受试者（未服用和服用过口服抗凝剂），1：1随机，比较艾多沙班60mg每日1次治疗与依诺肝素/华法林治疗（治疗目标INR为2.0-3.0），华法林组平均TTR为70.8％。结果，共2149例受试者接受艾多沙班（N=1067）或依诺肝素/华法林（N=1082）治疗。如果艾多沙班组受试者存在1种或1种以上的下列临床因素：中度肾损害（CrCL30-50mL/min）、低体重（≤60kg）或合并使用特定的P-gp抑制剂，则接受艾多沙班30mg每日1次的治疗。艾多沙班组和华法林组中，大多数患者进行了心脏复律（分别为83.7％和78.9％）或自行复律（分别为6.6％和8.6％）。研究采用了TEE引导下的心脏复律（复律开始3天内）或常规心脏复律（治疗前至少21天）。受试者在心脏复律后继续治疗28天。 研究的主要疗效终点为所有的卒中、体循环栓塞事件、心肌梗死和心血管死亡率的复合终点。艾多沙班组受试者（N=1095）共发生5例事件（0.5％，95％CI0.15％-1.06％），华法林组受试者（N=1104）共发生11例事件（1.0％，95％CI0.50％-1.78％）；比值（OR）为0.46（95％CI0.12-1.43）；整个研究期间的ITT分析集，平均治疗时间为66天。 研究的主要安全性终点为大出血和临床相关非大出血（CRNM）的复合终点。艾多沙班组受试者（N=1067）共发生16例事件（1.5％，95％CI0.86％-2.42％），华法林组受试者（N=1082）共发生11例事件（1.0％，95％CI0.51％-1.81％）；比值（OR）为1.48（95％CI0.64-3.55）；治疗期间安全性分析集。 本探索性研究表明，心脏复律治疗中，2个治疗组大出血和临床相关非大出血及血栓栓塞发生率均较低。