乐唯欣注射用盐酸苯达莫司汀药代动力学

乐唯欣注射用盐酸苯达莫司汀药代动力学

吸收 单次静脉输注盐酸苯达莫司汀后，通常于输注结束时达到Cmax。未针对苯达莫司汀的比例化剂量反应进行研究。根据成人NHL患者中开展的药代动力学/药效动力学结果，苯达莫司汀Cmax的升高将增加恶心的发生。 分布 体外试验显示，苯达莫司汀与人血清、血浆蛋白的结合率为94～96％，在1～50μg/ml时具有浓度依赖性。研究数据显示，苯达莫司汀不太可能取代高蛋白结合药物或为高蛋白结合药物所取代。在10～100μg/ml时，苯达莫司汀在人血中的全血/血药浓度比为0.84～0.86，提示苯达莫司汀在人红细胞中自由分布。 在一项物料平衡研究中，血浆放射性水平比苯达莫司汀、γ-羟基苯达莫司汀(M3)和N-去甲基苯达莫司汀(M4)的血药浓度持续时间更长。这表明存在苯达莫司汀衍生物（通过放射性同位素标记检测），可被迅速清除，比苯达莫司汀及其活性代谢物具有更长的半衰期。 苯达莫司汀的平均稳态分布容积（Vss）约为20～25L。总放射性的平均稳态分布容积约为50L，表明苯达莫司汀和总放射性均未广泛分布于组织中。 代谢 体外研究数据表明，苯达莫司汀主要经水解单羟基（HP1）和二羟苯达莫司汀（HP2）代谢，生成细胞毒性很低的代谢物。苯达莫司汀经CYP1A2主要形成两种次要的活性代谢物M3和M4。但上述两种代谢物的血药浓度分别仅为母体化合物的1/10和1/100，提示细胞毒性主要是由苯达莫司汀引起。 人体物料平衡研究结果确证，苯达莫司汀可通过水解、氧化和结合途径被广泛代谢。 采用人肝脏微粒体进行的体外研究表明，苯达莫司汀并不能对CYP1A2、2C9/10、2D6、2E1或3A4/5产生抑制作用。在原始培养人肝细胞中苯达莫司汀不会诱导CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1或CYP3A4/5酶的代谢。 排泄和消除 在癌症患者中，静脉输注[14C]盐酸苯达莫司汀后，总放射性的平均回收率约为剂量的76％。在尿液中回收了约50％，在粪便中回收了约25％。已确认尿液排泄是苯达莫司汀相对次要的清除途径，在尿液中以苯达莫司汀形式回收约3.3％，以M3和M4在形式回收不到1％以HP2形式回收不到5％。 苯达莫司汀的人体清除率约为700ml/分钟。按120mg/m2剂量，以1小时为输液时间单次静脉输注苯达莫司汀后，患者的中位半衰期（t1/2）约为40分钟。M3及M4的平均表观终末清除t1/2分别约为3小时和30分钟。按每个28天治疗周期的第1天及第2天给药的方案给予苯达莫司汀时，预期不会造成苯达莫司汀的血浆蓄积。 肾脏损害 在接受120mg/m2治疗的患者中进行的苯达莫司汀群体药代动力学分析显示，肾脏损害（肌酐清除率为30～80ml/分钟，N=31）对苯达莫司汀的药代动力学无显著影响。未在肌酐清除率<30ml/分钟的患者中开展研究。 应谨慎理解上述结果，伴有轻度或中度肾脏损害的患者应慎用。肌酐清除率<40ml/分钟的患者不应使用苯达莫司汀。 肝损伤 在接受120mg/m2治疗的患者中进行的苯达莫司汀群体药代动力学分析显示，轻度肝损伤（总胆红素≤正常值上限，AST≥正常值上限～2.5倍正常值上限，和/或ALP≥正常值上限～5.0倍正常值上限，N=26）对苯达莫司汀的药代动力学无显著影响。未就中度或重度肝损伤患者进行研究。 应谨慎理解上述结果，伴有轻度肝损伤的患者应慎用。中度（AST或ALT2.5～10倍正常值上限，总胆红素1.5～3倍正常值上限）或重度（总胆红素>3倍正常值上限）肝损伤的患者不应使用苯达莫司汀。 年龄的影响 对31～84岁患者的苯达莫司汀暴露情况（以血药浓度时间曲线下面积[AUC]以及峰浓度[Cmax]衡量）进行了研究。在年龄<65岁患者以及≥65岁患者之间，苯达莫司汀的药代动力学（AUC和Cmax）没有显著差异。 性别的影响 男性与女性患者之间的苯达莫司汀药代动力学相似。 种族的影响 尚不明确种族是否对苯达莫司汀的安全性和有效性产生影响。 对15名以120mg/m2剂量水平进行静脉输注的中国受试者的苯达莫司汀药动学特征进行研究，实际输注时间中位数为105分钟（70～120分钟）。整个输注给药期间，血浆苯达莫司汀浓度持续升高，在输注中点和结束时达到最大值，随后以多相方式下降。浓度-时间曲线和获得的苯达莫司汀全身暴露量（平均血浆AUC0-∞）与非中国人群相当。苯达莫司汀的平均血浆清除率为392ml/min/m2，平均Vss为13.6L/m2，表明苯达莫司汀的血浆清除率较高，并不会轻易分布至细胞外隙。亦观察到M3和M4的循环水平，但浓度远低于母体苯达莫司汀。总体而言，中国患者中苯达莫司汀的药代动力学特征与已知的苯达莫司汀药代动力学特征一致。 基于交叉比较研究，按相同剂量给药时，日本受试者（n=6）的平均暴露量较非日本受试者高40％。日本受试者接受本品治疗时安全性以及疗效方面的差异显著性尚未确定。 心脏电生理学 共53名患有惰性非霍奇金淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的患者在第1个治疗周期的第1天，静脉输注剂量为375mg/m2的利妥昔单抗，随后静脉输注剂量为90mg/m2/日的苯达莫司汀30分钟，考察苯达莫司汀对QTc间期的影响。在输注后1小时内，未检出平均变化大于20毫秒的情况。未评估1小时后对QT间期有延迟影响的可能性。