海正力星注射用替加环素药代动力学

海正力星注射用替加环素药代动力学

根据临床药理学研究汇总资料，替加环素单剂量和多剂量静脉给药后的平均药代动力学参数总结见下表。替加环素静脉输注时间大约30~60分钟。替加环素的平均药代动力学参数及其变异度（CV％）单剂量100mg(N=224)多剂量a50mgq12h(N=103)Cmax(μg/mL)bCmax(μg/mL)cAUC(μg·h/mL)AUC0-24h(μg·h/mL)Cmin(μg/mL)t?(h)CL(L/h)CLr(mL/min)Vss(L)1.45(22％)0.90(30％)5.19(36％)——27.1(53％)21.8(40％)38.0(82％)568(43％)0.87(27％)0.63(15％)—4.70(36％)0.13(59％)42.4(83％)23.8(33％)51.0(58％)639(48％)a首剂100mg，继之50mgq12h给药。b输注30min；c输注60min。1.分布根据临床研究（0.1~1.0μg/mL）观察，替加环素的体外血浆蛋白结合率范围大约为71％~89％。替加环素的稳态分布容积平均500~700L（7~9L/kg），提示替加环素组织分布广泛，其分布超过其血浆容积。33位健康志愿者接受替加环素首剂100mg继之50mgq12h给药之后，肺泡细胞中替加环素的AUC0-12h（134μg·h/mL）比血清AUC0-12h高约78倍，上皮细胞衬液中替加环素的AUC0-12h（2.28μg·h/mL）比血清AUC0-12h约高32％。10位健康受试者的皮肤水疱液中替加环素的AUC0-12h（1.61μg·h/mL）较血清AUC0-12h约低26％。在单剂量研究中，在接受切除组织的择期手术或医疗操作之前给予受试者替加环素100mg。与血清药物浓度相比，替加环素给药4h后胆囊（38倍，n=6）、肺（3.7倍，n=5）、结肠（2.3倍，n=6）的药物浓度较高，而滑液（0.58倍，n=5）和骨骼（0.35倍，n=6）的药物浓度较低。多剂量给药后这些组织的替加环素浓度尚未进行研究。2.代谢替加环素的代谢并不广泛。应用人肝微粒体、肝脏切片和肝细胞进行替加环素体外研究，结果仅产生痕量代谢产物。在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体（每种成份均未超过给药剂量的10％）。3.排泄14C-替加环素给药后粪便和尿液中放射活性的总回收率结果提示，替加环素给药剂量的59％通过胆道/粪便排泄消除，33％经尿液排泄。总剂量的22％以替加环素原型经尿液排泄。总之，替加环素排泄的主要途径为替加环素原型及其代谢产物的胆汁分泌。葡萄苷酸化和替加环素原型的肾脏排泄为次要途径。4.特殊人群肝功能不全患者：一项研究对10位轻度肝功能损害患者（ChildPugh分级A级）、10位中度肝功能损害患者（ChildPugh分级B级）、5位重度肝功能损害患者（ChildPugh分级C级）与23位年龄和体重相匹配的健康对照受试者进行比较，结果发现轻度肝功能损害患者中替加环素的单剂量药代动力学分布并未发生改变。然而，中度肝功能损害患者（ChildPugh分级B级）中替加环素的系统清除率减少25％，其半衰期延长23％。重度肝功能损害患者（ChildPugh分级C级）中替加环素的系统清除率减少55％，其半衰期延长43％。肾功能不全患者：一项对6名重度肾功能损害患者（肌酐清除率＜30ml/min）、4名在血液透析前2h应用替加环素的终末期肾病（ESRD）患者、4名在血液透析后1h应用替加环素的终末期肾病（ESRD）患者和6名健康对照受试者的单剂量研究进行了比较，结果发现任何肾功能损害患者组替加环素的药代动力学特性均未见显著改变，替加环素也不能经过透析清除。所以肾功能损害或接受血液透析治疗患者无需调整本品的剂量。儿童患者：18岁以下患者中替加环素的药代动力学尚不明确。老年患者：健康老年受试者（年龄65~75岁，n=15；年龄＞75岁，n=13）和年轻受试者（n=18）单剂量给予本品100mg之后的药代动力学特性并无显著差异，因此无需根据年龄调整剂量。性别：在参加临床药理学研究的38位女性和298位男性受试者的汇总分析中，女性受试者中替加环素的平均（±SD）清除率（20.7±6.5L/h）与男性受试者无显著差异（22.8±8.7L/h）。因此无需根据性别调整替加环素的剂量。种族：在参加临床药理学研究的73位亚裔受试者、53位黑人受试者、15位西班牙裔受试者、190位白人受试者和3位分类为“其他”的受试者的汇总分析中，亚裔受试者（28.8±8.8L/h）、黑人受试者（23.0±7.8L/h）、西班牙裔受试者（24.3±6.5L/h）、白人受试者（22.1±8.9L/h）和“其他”受试者（25.0±4.8L/h）之间替加环素的平均（±SD）清除率无显著差异。因此无需根据种族调整替加环素的剂量。