度易达度拉糖肽注射液临床试验

度易达度拉糖肽注射液临床试验

药效学作用 在首次给药后，度拉糖肽通过持续降低2型糖尿病患者的空腹、餐前和餐后血糖浓度改善血糖控制，且每周一次给药可维持降糖效果。 度拉糖肽药效学研究证明，在2型糖尿病患者中，第一时相胰岛素分泌恢复，超过用安慰剂的健康受试者的水平，且改善葡萄糖静脉注射后的第二时相胰岛素分泌。在同一研究中，相比于安慰剂，度拉糖肽1.5mg单次给药最大程度的增加β细胞胰岛素分泌且增强β细胞功能。 与药代动力学特征一致，度拉糖肽的药效学特征支持每周一次给药（参见[药代动力学]）。 血糖控制 单药治疗 在一项为期52周的活性对照单药治疗研究中，对度拉糖肽与二甲双胍进行比较。度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果优于二甲双胍（1500-2000mg/天），且在26周时相比于二甲双胍，度拉糖肽1.5mg和0.75mg组更多患者达到HbA1c<7.0％和≤6.5％的目标，具有统计学意义。 一项为期26周的随机双盲活性对照研究，在经过饮食和运动或口服降糖药单药治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，对度拉糖肽与格列美脲进行比较。度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果优于格列美脲（1-3mg/天），且相比于格列美脲，度拉糖肽1.5mg组有更多的患者达到HbA1c<7.0％和≤6.5％目标，具有统计学意义。 表3：26周活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与格列美脲的比较 在一项持续104周的安慰剂和活性对照（西格列汀每日100mg）研究中，在与二甲双胍联用的情况下，评估度拉糖肽的安全性和有效性。52周时，度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c的效果优于西格列汀，且更多的患者达到HbA1c<7.0％和≤6.5％目标，具有统计学意义。降糖效果持续到研究结束（104周）。 表4：104周安慰剂和活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与西格列汀比较结果 在一项26周的活性对照（利拉鲁肽1.8mg，每日一次）研究中，在与二甲双胍联用的情况下，评估度拉糖肽的安全性和有效性。度拉糖肽1.5mg降低HbA1c和HbA1c<7.0％和≤6.5％的达标患者比例与利拉鲁肽相似。 表5：26周活性对照研究，一个剂量度拉糖肽与利拉鲁肽比较结果 随机分配至利拉鲁肽组的患者以0.6mg/天的剂量起始。1周后，将剂量上调至1.2mg/天，2周后，上调至1.8mg/天。 与二甲双胍和磺脲类联用 一项78周的活性对照研究中，在二甲双胍和磺脲类药物治疗的基础上，进行度拉糖肽与甘精胰岛素的比较。52周时，度拉糖肽1.5mg降低HbA1c的效果优于甘精胰岛素，且该效果一直持续到78周；而度拉糖肽0.75mg降低HbA1c的效果非劣效于甘精胰岛素。与甘精胰岛素相比，度拉糖肽1.5mg治疗时，在52周和78周有更多的患者达到HbA1c<7.0％和≤6.5％的目标，具有统计学意义。 表6：78周活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与甘精胰岛素的比较结果 与二甲双胍和/或磺脲类联用 一项52周的活性对照研究，在二甲双胍和/或磺脲类药物治疗的基础上，对度拉糖肽与甘精胰岛素进行比较。26周时，度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果优于甘精胰岛素，且持续到52周。与甘精胰岛素相比，度拉糖肽1.5mg和0.75mg治疗时，在26周和52周有更多的患者达到HbA1c<7.0％和≤6.5％目标，具有统计学意义。 表7：52周活性对照研究，两个剂量度拉糖肽与甘精胰岛素的比较 与磺脲类联用 一项24周的安慰剂对照研究中，在磺脲类药物治疗的基础上，评估度拉糖肽的安全性和有效性。24周时，度拉糖肽1.5mg联合格列美脲治疗的降低HbA1c效果优于安慰剂联合格列美脲。与安慰剂相比，度拉糖肽1.5mg治疗时，在24周有更多的患者达到HbA1c<7.0％和≤6.5％的目标。 表8：24周度拉糖肽联合格列美脲安慰剂对照研究的比较结果 空腹血糖 度拉糖肽治疗显著降低空腹血糖。对空腹血糖的影响主要发生在前2周。空腹血糖的改善持续至104周。 餐后血糖 度拉糖肽治疗显著降低平均餐后血糖（从基线至主要时间点的变化-1.95mmol/L至-4.23mmol/L）。 β细胞功能 临床研究显示，度拉糖肽增强胰岛β细胞功能，由稳态模型评估（HOMA2-％B）测得。对β细胞功能的影响持续至104周。 体重 研究期间，度拉糖肽1.5mg与持续体重减轻有关（从基线至最终时间点的变化-0.35kg至-2.90kg）。度拉糖肽0.75mg治疗时，体重变化范围为0.86kg至-2.63kg。度拉糖肽治疗患者的体重减轻与恶心无关，然而伴有恶心患者的体重下降更多。 患者报告结果与艾塞那肽每日两次相比，度拉糖肽显著提高总体治疗满意度。此外，高血糖和低血糖的频率显著较低。 血压 在一项755例2型糖尿病患者的研究中，采用动态血压监测评估度拉糖肽对血压的影响。16周时，度拉糖肽降低收缩压（SBP）（与安慰剂相比，-2.8mmHg）。舒张压（DBP）没有差异。最终26周时显示了类似的收缩压和舒张压结果。 心血管评估 II期和III期研究的荟萃分析 在一项II期和III期临床研究的荟萃分析中，共有51名患者（度拉糖肽：26[N=3885]；所有对照组：25[N=2125]）发生至少一例心血管（CV）事件（心血管所致的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或因不稳定心绞痛住院）。结果表明，与对照治疗相比，度拉糖肽不增加心血管风险（HR：0.57；CI：[0.30，1.10]）。 心血管结局研究 度拉糖肽长期心血管结局研究是一项安慰剂对照、双盲临床试验。在2型糖尿病标准治疗的基础上，2型糖尿病患者随机分配接受度拉糖肽1.5mg（4949名）或安慰剂（4952名）治疗（本研究中未使用0.75mg剂量）。中位研究随访时间为5.4年。 患者平均年龄为66.2岁，平均BMI为32.3kg/m2，女性占46.3％。3114名（31.5％）患者确诊患有CV疾病。中位基线HbA1c为7.2％。度拉糖肽治疗组纳入了≥65岁（2619名）和≥75岁（484名）的患者，以及纳入了有轻度（n=2435名）、中度（1031名）或重度（50名）肾功能不全的患者。主要终点是从随机到首次出现任何主要心血管不良事件（MACE）的时间：CV死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。度拉糖肽降低MACE风险优效于安慰剂（HR：0.88； 95％CI：[0.79，0.99]）（图1）。每个MACE组成均有助于MACE降低，如图2所示。 图1.度拉糖肽长期心血管结局研究中至首次出现复合结局（CV死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）时间的Kaplan-Meier图 图2.对主要终点的各心血管事件组分、全因死亡以及各亚组之间效果一致性分析的森林图 在标准治疗的基础上，与安慰剂相比，度拉糖肽治疗组从基线到60个月时HbA1c水平持续显著降低（-0.29％vs0.22％；治疗差异估计值-0.51％[-0.57；-0.45]；p<0.001）。与安慰剂组相比，度拉糖肽组接受额外血糖干预的患者比例明显降低（度拉糖肽组：2086名[42.2％]；安慰剂组：2825名[57.0％]；p<0.001）。 特殊人群肾功能损害患者用药 在一项52周的临床试验中，在伴有中度到重度慢性肾脏疾病（eGFR[根据CKD-EPI]<60且≥15mL/min/1.73m2）患者中评价了度拉糖肽1.5mg和0.75mg相比于使用滴定剂量的甘精胰岛素的血糖控制效应和安全性。基线时的总体平均eGFR是38mL/min/1.73m2， 30％的患者的eGFR<30mL/min/1.73m2。 在第26周时，度拉糖肽1.5mg和0.75mg在降低HbA1c方面非劣于甘精胰岛素，且在第52周时仍保持该效应。在第26周和第52周时，两个度拉糖肽剂量组和甘精胰岛素组达到HbA1c目标值<8.0％的患者比例相似。 表9：52周阳性对照研究，两种剂量度拉糖肽与甘精胰岛素的比较结果（中度至重度慢性肾脏疾病患者）