临床研究证实，依尼舒（达沙替尼片）作为国产二代BCR-ABL抑制剂，在慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）中疗效确切，二线治疗与原研药疗效相似，一线治疗可快速获得深层分子学反应。

核心临床数据

二线治疗（伊马替尼耐药/不耐受）
一项纳入83例CML-CP患者的多中心回顾性研究显示，依尼舒二线治疗3、6、12个月最佳反应率分别为77.5%、72.6%、60.7%，累积完全细胞遗传学反应（CCyR）率和主要分子学反应（MMR）率分别为65.5%和57.1%，达CCyR和MMR的中位时间均为3个月。无进展生存率（PFS）为94.0%，无事件生存率（EFS）为77.4%。

一线治疗
一项前瞻性多中心研究纳入55例新诊断CML-CP患者，依尼舒100mg每日一次一线治疗，12个月MMR率达80.4%，24个月累积MR4.5率58.2%；3个月和6个月CCyR率分别为69.1%和70.9%，2年PFS和OS均为96%。

与原研药对比
一项对比研究显示，依尼舒和原研达沙替尼（施达赛）二线治疗3、6、12个月的最佳反应率无统计学差异，安全性相似。

安全性特征

基于83例患者的安全性数据，依尼舒最常见非血液学不良反应为水肿（32.5%），其次为皮疹瘙痒（18.1%）、乏力（13.3%）；血液学不良反应以血小板减少（31.3%） 最常见，其次为白细胞减少（19.3%）。

需要警惕的风险与其他达沙替尼制剂一致：胸腔积液（在一线研究中发生率20.3%，仅1.7%为3级）、肺动脉高压、出血事件及QT间期延长。

用法与监测

CML慢性期：推荐剂量100mg，每日一次，可与食物同服或空腹服用，整片吞服，不可压碎。治疗期间需定期监测血常规、肝功能及胸腔积液相关症状（如新发呼吸困难、干咳）。

特别提醒：本品为处方药，必须在有CML治疗经验的血液科医生指导下使用。依尼舒为国产仿制药，与原研药在辅料和工艺上可能存在差异，具体用药方案须由专科医生评估后制定。

【医保类型】医保乙类
【药品名称】

通用名称：达沙替尼片

商品名称：依尼舒

英文名称：Dasatinib Tablets

拼音全码：DaShaTiNiPian(YiNiShu)

【主要成份】

本品活性成份为达沙替尼。

【性 状】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

本品用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者。

【规格】

50mg

【用法用量】

应当由具有白血病诊断和治疗经验的医师进行治疗。 Ph+慢性期CML的患者推荐起始剂量为达沙替尼100mg，每日1次，口服。服用时间应当一致，早上或晚上均可。 Ph+加速期、急变期（急粒变和急淋变）CML的患者推荐起始剂量为70mg，每日2次，分别于早晚口服（见【注意事项】）。 片剂不得压碎或切割，必须整片吞服。本品可与食物同服或空腹服用。详见内包装说明书。

【不良反应】

国外安全性数据 下列数据为临床试验中2,182例患者对本品的暴露情况的总结（起始剂量为100mg每日1次，140mg每日1次，50mg每日2次或70mg每日2次，伴随至少24个月的随访期）。在接受本品治疗的2,182例患者中，25％患者的年龄≥65岁，5％患者的年龄≥75岁。中位的治疗持续时间为15个月（范围为0.03至36个月）。 大部分达沙替尼治疗组患者在某个时间出现了不良反应。大部分反应均为轻度至中度。慢性期CML患者中有15％，加速期CML患者中有16％，急粒变CML患者中有15％，急淋变CML患者中有8％，PhXxXALL患者中有8％由于不良反应中止治疗。在慢性期CML患者的III期剂量优化研究中，接受100mg，每日1次治疗的患者中因药物不良反应而中止治疗的比例要低于接受70mg，每日2次治疗的患者（分别为10％和16％）；接受100mg，每日1次治疗的患者中断给药和降低剂量的比例也低于接受70mg，每日2次治疗的患者。接受140mg，每日1次治疗的进展期CML和PhXxXALL患者中降低剂量和中断给药的发生率也低于接受70mg，每日2次治疗的患者。 大部分伊马替尼不耐受的慢性期CML患者能够耐受达沙替尼治疗。在慢性期CML的临床研究中，215例对伊马替尼不耐受的患者中，有10例出现了与既往接受伊马替尼治疗时同等程度的3级或4级的非血液学毒性；这10例患者中的8例可通过降低药物剂量得到控制，并可以继续接受本品治疗。 最常见的不良反应包括体液潴留（包括胸腔积液）、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热。与药物相关的发热性中性粒细胞减少症的发生率为5％。 不良反应例如胸腔积液、腹水、肺水肿和伴或不伴浅表性水肿的心包积液被统一描述为“体液潴留”。3级或4级的体液潴留的发生率为10％。3级或4级的胸腔和心包积液的发生率分别为7％和1％。3级或4级的腹水和全身水肿的发生率均<1％。1％患者出现了3级或4级的肺水肿。体液潴留的常规处理方法是支持治疗，包括利尿剂或短期的激素治疗。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行密切的观察（见[注意事项]）。 服用本品的患者中报告了与药物相关的出血事件（从瘀斑和鼻衄到3级或4级的胃肠道出血和CNS出血）（见[注意事项]）。重度CNS出血的发生率<1％。有8例患者为致死性，其中6例与CTC4级血小板减少症相关。3级或4级的胃肠道出血的发生率为4％，通常都需要中断治疗并输血。其它3级或4级出血的发生率为2％。大部分出血相关事件均伴随有3级或4级的血小板减少症。此外，体外和体内的血小板检测提示，本品的治疗对血小板活化作用具有可逆的影响（见[注意事项]）。 本品治疗会伴有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。上述事件在进展期CML或PhXxXALL患者中要比慢性期CML患者更为常见（见[注意事项]）。 临床试验中推荐在开始本品治疗前，伊马替尼应停用至少7天。 中国安全性数据 在中国进行的一项开放、单臂、多中心研究中，共有121例患者接受了达沙替尼治疗（慢性期CML的起始剂量为100mgQD，加速期CML/急变期CML/PhXxXALL的起始剂量为70mgBID），随访时间为18个月。多数接受本品治疗的患者出现了不良反应。大多数反应为轻度至中度。不同疾病期的中国患者报告的最常见的非血液学不良反应包括胸腔积液、腹泻、头痛、上呼吸道感染、肺部感染、鼻咽炎、疲乏和发热。报告了与药物相关的出血事件，从鼻衄到3或4级的胃肠道出血和CNS出血（见[注意事项]）。

【禁 忌】

对达沙替尼或任何一种辅料过敏的患者，禁用本品。

【注意事项】

临床相关的相互作用 达沙替尼是细胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑制剂。因此，当与其它主要通过CYP3A4代谢或能够调节CYP3A4活性的药物同时使用时，有可能会出现相互作用（见[药物相互作用]）。 达沙替尼与能够强效抑制CYP3A4的药物（例如酮康唑、曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素）同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此，在接受达沙替尼治疗的患者中，不推荐同时应用强效的CYP3A4抑制剂（见[药物相互作用]）。 达沙替尼与可以诱导CYP3A4的药物（例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥或含有金丝桃素的中草药制剂，也称为圣约翰草）同时使用可大大降低达沙替尼的暴露，这可能会增加治疗失败的风险。因此，接受达沙替尼治疗的患者，应该选择那些对CYP3A4酶诱导较少的药物进行联用（见[药物相互作用]）。 达沙替尼与CYP3A4底物同时使用可能会增加CYP3A4底物的暴露。因此，当达沙替尼与具有较窄治疗指数的CYP3A4底物联用时应当谨慎，这些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱类（麦角胺、双氢麦角胺）（见[药物相互作用]）。 达沙替尼与组胺-2（H2）拮抗剂（例如法莫替丁）、质子泵抑制剂（例如奥美拉唑）或氢氧化铝/氢氧化镁同时使用可能会降低达沙替尼的暴露。因此，不推荐同时使用H2拮抗剂和质子泵抑制剂，同时，氢氧化铝/氢氧化镁制剂应在给与达沙替尼前至少2小时，或2小时后给药（见[药物相互作用]）。 特殊人群 基于一项单剂量药代动力学研究的结果，轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量（见[用法用量]和[药理毒理]“药效学特点”）。但是本品应慎用于肝功能损害的患者（见[用法用量]）。

【儿童用药】

由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年（见【药理毒理】“药效学特点”）。

【老年患者用药】

在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。虽然达沙替尼片在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件，应当对其进行密切的观察。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠 目前尚无充分的达沙替尼用于妊娠妇女的数据。动物研究已经证实了该药的生殖毒性（见[药理毒理]）。达沙替尼对人体的潜在危险尚不明确。除非有明确的需要，否则本品不应用于妊娠妇女。如果在妊娠期间服用该药，那么患者必须被告知其对胎儿的潜在危险。 非临床研究中，在低于在人体内进行达沙替尼治疗时所观察到的血药浓度下，在大鼠和家兔中观察到胚胎-胎仔毒性。观察到大鼠出现胎儿死亡。在大鼠和家兔接受的达沙替尼最低检测剂量（大鼠：2.5mg/kg/天[15mg/m2/天]和家兔：0.5mg/kg/天[6mg/m2/天]）下，能够导致胚胎-胎仔毒性。这些给药剂量在大鼠和家兔产生的母体AUC分别是105ng?hr/mL（0.3倍于人类女性接受70mg每日2次之后获得的AUC）和44ng?hr/mL（0.1倍于人类AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、桡骨、肋骨、锁骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨体），水肿和小肝。 哺乳 目前有关达沙替尼通过人类或动物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有关达沙替尼的物理化学数据和现有的药效学/毒理学数据表明该药可以分泌进入乳汁，并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险。本品治疗期间，应停止母乳喂养。 生殖力 达沙替尼对精子的作用尚不详，因此，性活跃的男性和女性在治疗期间应当采取有效的避孕措施。

【药物相互作用】

吡咯类抗真菌药、大环内酯类抗菌素、HIV-蛋白酶抑制剂或萘法唑酮会导致本药的血浆浓度升高。卡马西平、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、利福平、抗酸剂和质子泵抑 制剂会导致本药的血浆浓度降低。详见内包装说明书。

【药物过量】

临床研究中本品过量仅限于个案病例。2例患者报告了用药过量（280mg/天，持续1周），这两个病例均出现显著的血小板计数降低。由于达沙替尼会伴有3级或4级的骨髓抑制（见【注意事项】），摄入超过推荐剂量药物的患者应当密切监测其骨髓抑制情况，并给予适当的支持性治疗。 动物急性用药过量与心脏毒性相关。心脏毒性证据包括啮齿类动物接受≥100 mg/kg（600 mg/m[sup]2[/sup]）单次给药后出现的心室肌坏死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10 mg/kg（120 mg/m[sup]2[/sup]）单次给药后出现的收缩压和舒张压升高的趋势。

【药理毒理】

本品为多酪氨酸激酶抑制剂，可抑制BCR-ABL、SRC家族(SRC、LCK、YES、FYN)、c-KIT、EPHA2和PDGFRS等激酶。在体外，本品对多种不同的伊马替尼敏感或耐药的白血病细胞株有活性，可抑制BCR-ABL来表达的CML和ALL细胞株的生长。详见内包装说明书。

【药代动力学】

本品的最大血药浓度(Cmax)出现在口服后0.5-6小时。在一日15-240mg 范围内，AUC及体内消除参数与剂量存在线性相关，总体平均终末半衰期(t1/2)为3~5小时。本品的表观分布容积为2505L，显示本品纠纷分布广泛。题外试验中，本品与积极其活性代谢物血浆蛋白结合率为96%和93%，在100~500ml浓度范围内基本恒定。本品在人体内被广泛代谢，主要代谢酶为细胞色素P450(CYP)3A4。详见内包装说明书。

【贮 藏】

30℃以下保存。

【包 装】

7片/盒。

【有 效 期】

18 个月

【批准文号】

国药准字H20133272

【生产企业】

正大天晴药业集团股份有限公司