【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
【警示语】淀粉样蛋白相关性影像异常：针对β淀粉样蛋白聚集形式的单克隆抗体（包括多奈单抗），可引起淀粉样蛋白相关性影像异常（ARIA），表现为伴有水肿的ARIA（ARIA-E）和伴有含铁血黄素沉积的ARIA（ARIA-H）。ARIA通常无症状，但有极小的可能发生罕见的严重和危及生命的事件。接受此类药物治疗的患者曾发生直径大于1cm的严重脑出血。ARIA-E可引起类似缺血性卒中的局灶性神经功能缺损症状（见【不良反应】、【注意事项】）。ApoEε4纯合子：与ApoEε4杂合子和非携带者相比，接受此类药物（包括多奈单抗）治疗的ApoEε4纯合子患者的ARIA发生率更高，包括症状性和严重ARIA。应在开始治疗前进行ApoEε4状态检测，以告知患者发生ARIA的风险。检测前，医生应与患者讨论不同基因型发生ARIA的风险以及基因检测结果的影响。医生应告知患者，如果未进行基因型检测，仍可接受多奈单抗治疗，但无法确定其是否为ApoEε4纯合子携带者以及是否存在ARIA的高风险（见【注意事项】）。在决定开始多奈单抗治疗时，应考虑多奈单抗治疗阿尔茨海默病的获益和与ARIA相关的严重不良事件的潜在风险（见【注意事项】、【临床试验】）。
【药品名称】多奈单抗注射液
【商品名/商标】记能达/Kisunla
【规格】20ml:350mg
【主要成份】活性成份：多奈单抗（一种人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，通过重组DNA技术由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞生产）。辅料：枸橼酸钠二水合物、无水枸橼酸、蔗糖、聚山梨酯80、注射用水。
【性状】本品为澄清至乳光、无色至微黄色至微棕色无菌溶液，无可见颗粒。
【适应症】记能达多奈单抗注射液用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。
【用法用量】患者选择：在开始治疗前需要确认患者存在β-淀粉样蛋白病理（参见【药理毒理】）。给药剂量说明：多奈单抗注射液的推荐剂量为前3次700mg给药，每4周一次，随后为1400mg给药，每4周一次。多奈单抗注射液给药方式为静脉输注给药，每次输注时间需要至少约30分钟，每4周一次。多奈单抗注射液给药前需要进行稀释。如果错过了一次输注，应尽快以相同的剂量继续每4周一次给药。淀粉样蛋白PET成像确定淀粉样蛋白斑块降至最低水平后，可考虑暂停多奈单抗注射液给药。研究1将PET成像显示的淀粉样蛋白水平降至低于预设阈值为标准停止给药（见【临床试验】）。淀粉样蛋白相关性影像异常的监测以及用药调整的推荐建议：多奈单抗可引起淀粉样蛋白相关性影像异常-水肿（ARIA-E）和含铁血黄素沉积（ARIA-H）（见【注意事项】和【不良反应】）。ARIA监测：在开始多奈单抗注射液治疗前，需获得近期的脑磁共振成像（MRI）检查结果。在第2次、第3次、第4次和第7次给药前，需获得MRI检查结果并进行临床评价。如果患者出现症状提示发生ARIA，应进行临床评估，包括在有临床指征时进行MRI检查。对发生ARIA患者用药调整的建议等其余内容详见纸质说明书。
【不良反应】以下具有临床意义的不良反应在其他章节进行了描述：•淀粉样蛋白相关性影像异常（见【注意事项】）。•输液相关反应和速发严重过敏反应（见【注意事项】）。临床试验经验：由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验的不良反应发生率进行比较，也不能反映在实际临床中观察到的不良反应发生率。已在2885名接受至少一剂多奈单抗注射液静脉给药的阿尔茨海默病患者中评价了多奈单抗的安全性。临床试验数据显示，根据试验推荐的给药计划，1912名患者接受多奈单抗注射液每月一次给药至少6个月，1057名患者接受给药至少12个月，432名患者接受给药至少18个月。在研究1中，共有853名阿尔茨海默病患者接受了至少一次多奈单抗给药。13%接受多奈单抗治疗的患者和4%接受安慰剂治疗的患者因不良反应而停止研究治疗。导致停用多奈单抗的最常见不良反应为输液相关反应（多奈单抗组为4%，安慰剂组为0）。表5显示了接受多奈单抗注射液治疗的患者报告的发生率至少5%且高于安慰剂组的不良反应(详见纸质说明书)。不常见的不良反应：超敏反应：接受多奈单抗治疗的患者中有3%发生了超敏反应，包括速发严重过敏反应，安慰剂组这一比例为0.7%（见【注意事项】）。肠梗阻和肠穿孔：接受多奈单抗治疗的患者中有3名（0.4%）发生了严重不良反应肠梗阻，安慰剂组没有发生。接受多奈单抗治疗的患者中有2名（0.2%）发生了严重不良反应肠穿孔，安慰剂组中有1名（0.1%）患者发生。免疫原性：抗药抗体相关不良反应：在研究1中，接受多奈单抗治疗并产生抗药抗体（ADA）的患者报告输液相关反应的比例约为10%，接受多奈单抗治疗但未产生ADA的患者报告输液相关反应的比例为2%（见【注意事项】和【临床药理】）。
【禁忌】禁用于已知对多奈单抗或任何辅料会发生严重超敏反应的患者，包括速发严重过敏反应（见【注意事项】）。
【注意事项】淀粉样蛋白相关性影像异常：靶向聚集形式的β-淀粉样蛋白的单克隆抗体（包括多奈单抗）可引起淀粉样蛋白相关性影像异常（ARIA），表现为伴有水肿的ARIA（ARIA-E）和伴有含铁血黄素沉积的ARIA（ARIA-H），ARIA-E在MRI上可观察到脑水肿或脑沟渗出，ARIA-H包括微出血和皮质表面铁沉积。阿尔茨海默病患者可自然出现ARIA-H。尤其是MRI检查提示存在脑淀粉样血管病（例如，治疗前存在微出血或皮质表面铁沉积）的患者。与靶向聚集形式β-淀粉样蛋白的单克隆抗体有关的ARIA-H，通常伴发ARIA-E。任何原因导致的ARIA-H与ARIA-E都可能会同时出现。ARIA通常发生于治疗早期且无症状，但有极小的可能发生严重且危及生命的事件，包括惊厥发作和癫痫持续状态。当发生ARIA事件时，报告的有关症状可能包括但不限于头痛、意识模糊、视力变化、头晕、恶心和步态困难。局灶性神经功能缺损症状也可能会出现。ARIA相关症状通常会随着时间的推移而消退。除ARIA外，接受多奈单抗治疗的患者还发生了直径大于1cm的脑出血。在决定开始多奈单抗治疗时，应综合考虑多奈单抗治疗阿尔茨海默病的获益和与ARIA相关的严重不良事件的潜在风险。ARIA发生率：在研究1中，共有6%（52/853）接受多奈单抗治疗的患者发生了症状性ARIAE（见【不良反应】）。约85%（44/52）的患者ARIA相关临床症状得到恢复。在研究1中，36%（307/853）接受多奈单抗治疗的患者发生了ARIA，包括无症状的影像学事件，安慰剂治疗患者中这一比例为14%（122/874）。24%（201/853）接受多奈单抗治疗的患者发生了ARIA-E，安慰剂治疗患者中这一比例为2%（17/874）。31%（263/853）接受多奈单抗治疗的患者发生了ARIA-H，安慰剂治疗患者中ARIA-H发生的比例为13%（111/874）。与安慰剂治疗相比，接受多奈单抗治疗的患者单独发生的ARIA-H（即，该ARIA-H的患者未同时发生ARIA-E）数量没有增加。脑出血发生率：在研究1中，0.5%（4/853）接受多奈单抗治疗患者和0.2%（2/874）接受安慰剂治疗的患者报告了大于1cm的脑出血。在接受多奈单抗治疗的患者中观察到了脑出血的致死性事件。ARIA和脑出血的风险因素：ApoEε4携带者状态：载脂蛋白Eε4（ApoEε4）纯合子携带者发生ARIA（包括症状性ARIA和严重ARIA事件）的风险增加。约15%的阿尔茨海默病患者是ApoEε4纯合子携带者。研究1中，多奈单抗组中17%（143/850）的患者为载脂蛋白Eε4（ApoEε4）纯合子携带者，53%（452/850）为杂合子携带者，30%（255/850）为非携带者。ApoEε4纯合子携带者的ARIA发生率（多奈单抗组55%vs.安慰剂组22%）高于杂合子携带者（多奈单抗组36%vs.安慰剂组13%）和非携带者（多奈单抗组25%vs.安慰剂组12%）。在接受多奈单抗治疗的患者中，8%的ApoEε4纯合子携带者发生症状性ARIA-E，杂合子携带者为7%，非携带者为4%。3%的ApoEε4纯合子携带者发生严重ARIA事件，杂合子携带者为2%，非携带者为1%。针对ARIA的管理推荐建议不会因为ApoEε4携带者还是非携带者而有所区别（参见【用法用量】）。在开始多奈单抗治疗前，应检测患者的ApoEε4携带状态，以告知其发生ARIA的风险。在检测前，医生应与患者讨论不同基因型的ARIA风险以及基因检测结果的影响。医生应告知患者，如果未进行基因型检测，仍可接受多奈单抗治疗，但无法确定其是否为ApoEε4纯合子携带者以及是否存在ARIA的高风险。目前尚无批准用于检测ApoEε4等位基因的方法能识别出接受多奈单抗治疗后存在ARIA风险的患者，可用的检测方法在准确度和设计上都有所差异。脑淀粉样血管病（CAA）的影像学发现：可能提示CAA的神经影像学结果包括既往脑出血、大脑微出血和皮质表面铁沉积的证据。CAA使脑出血的发生风险增加。携带ApoEε4等位基因也与脑淀粉样血管病有关。在研究1中，基线MRI上存在至少2处微出血或存在至少1处可能提示CAA的皮质表面铁沉积区域被识别为ARIA的风险因素。研究1排除了神经影像结果提示既往存在直径大于1cm的脑出血灶、超过4处微出血灶、超过1处皮质表面铁沉积、严重的脑白质病和血管源性水肿的患者。合并使用抗血栓药物或溶栓药物：研究1允许受试者在基线时合并使用抗血栓药物（阿司匹林、其他抗血小板药物或抗凝剂），多数合并使用的抗血栓药物为阿司匹林。在30天内接受多奈单抗给药并且合并抗血栓药物的患者中，ARIA-H的发生率为30%（106/349），在30天内未合并使用抗血栓药物的患者中，ARIA-H的发生率为29%（148/504）。在接受多奈单抗给药并且合并抗血栓药物的患者中，直径大于1cm的脑出血的发生率为0.6%（2/349），在未合并使用抗血栓药物的患者中，直径大于1cm的脑出血的发生率为0.4%（2/504）。由于目前发生ARIA-H或脑出血的例数以及研究中非阿司匹林抗血栓药物的暴露人数比较有限，无法得出合并使用抗血栓药物的患者在发生ARIA或脑出血风险方面的明确结论。1名接受多奈单抗给药的患者在发生ARIA局灶性神经系统症状的情况下使用了溶栓药物，结果出现了致死性脑出血。对已接受多奈单抗给药的患者使用抗血栓药或溶栓药物（例如，组织纤溶酶原激活剂）时，应额外谨慎。由于ARIAE可引起类似于缺血性卒中的局灶性神经功能缺损症状，因此，对接受多奈单抗治疗的患者进行溶栓治疗前，应考虑此类症状是否由ARIA-E引起。对于存在脑出血增高风险的患者，尤其是需要接受抗凝治疗或MRI检查结果提示存在脑淀粉样血管病的患者，考虑使用多奈单抗时应谨慎。影像学严重程度详见纸质说明书。监测和剂量管理指南：ARIA-E患者的给药建议取决于其临床症状和影像学严重程度（见【用法用量】）。ARIA-H患者的给药建议取决于ARIA-H的类型和影像学严重程度（见【用法用量】）。考虑是否对复发ARIA-E的患者继续给药时，要基于临床判断。建议进行基线脑MRI检查和定期监测MRI（见【用法用量】）。建议在开始多奈单抗注射液治疗的前24周期间加强对ARIA的临床监测。如果患者出现提示ARIA发生的症状，应进行临床评估，包括在有临床指征时进行MRI检查。如果MRI检查观察到ARIA，在继续多奈单抗治疗前应进行仔细的临床评估。目前，对于无临床症状但影像学表现为轻至中度的ARIA-E患者继续给药的经验有限。对ARIA-E复发的患者给药的数据也很有限。超敏反应：在接受多奈单抗治疗的患者中超敏反应有出现，包括速发严重过敏反应和血管性水肿。当首次观察到任何符合超敏反应的体征或症状时，应立即停止输注，并启动适当的治疗。本品禁用于对多奈单抗或任何辅料有严重超敏反应史的患者。输液相关反应：在研究1中，9%（74/853）接受多奈单抗治疗的患者观察到输液反应，安慰剂组为0.5%（4/874），多数（70%，52/74）发生在前4次给药期间。输液反应通常发生在输注期间或输注后30分钟内。输液相关反应的严重程度主要为轻度（57%）或中度（39%）。输液相关反应导致了4%（31/853）接受多奈单抗治疗的患者停止输注。输液相关反应的体征和症状可能包括寒战、红斑、恶心、呕吐、呼吸困难、出汗、头痛、胸痛和血压变化。如果发生输液相关反应，可降低输注速率，或停止输注，并根据临床指征开始适当的治疗。在进行后续给药前，可考虑使用抗组胺药、对乙酰氨基酚或皮质类固醇进行预防性治疗。对驾驶和操作机器能力的影响：尚未进行确定多奈单抗对驾驶和操作机器能力影响的研究。
【药物相互作用】尚未对多奈单抗进行正式的药物相互作用研究。根据多奈单抗的特性，预计不会发生药代动力学药物相互作用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：尚无多奈单抗在妊娠女性中使用的充分数据，用于评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良母体或胎儿结局的风险。尚未进行评估多奈单抗潜在生殖或发育毒性的动物研究。妊娠期间不推荐使用多奈单抗注射液。哺乳：尚无关于人乳汁中是否存在多奈单抗、多奈单抗对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成影响的数据。已发表的其他单克隆抗体的数据表明，单克隆抗体进入人乳汁的量较低，对于母乳喂养婴儿的全身暴露量有限。目前尚不清楚这种有限暴露的影响。应考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处以及母亲对多奈单抗的临床需求和多奈单抗或母体基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。
【老年患者用药】在研究1中，暴露于多奈单抗注射液的患者年龄范围为59～86岁，平均年龄为73岁；90%为65岁及以上，41%为75岁及以上。未观察到65岁及以上患者与65岁以下患者之间多奈单抗的安全有效性存在显著差异。
【儿童用药】尚未确定本品在儿科患者中的安全性和有效性。
【药理毒理】药理作用：多奈单抗是一种人源化免疫球蛋白IgG1单克隆抗体，靶向于不溶性、N端截短的第三位氨基酸焦谷氨酸化（N3pG）的β-淀粉样蛋白（Aβ）。脑内Aβ斑块积聚是阿尔茨海默病的典型病理生理特征之一。在研究1中，多奈单抗可减少Aβ斑块。毒理研究：多奈单抗未开展遗传毒性、生殖毒性和致癌性试验。
【药代动力学】基于2131名接受多奈单抗单次或多次给药的阿尔茨海默病患者中收集的浓度数据进行的群体PK分析，描述了多奈单抗的药代动力学（PK）特征。每4周给药一次的蓄积值＜1.3倍；单次给药后即可达到稳态药物暴露。在10～40mg/kg（约为已批准的针对70kg体重推荐剂量1400mg的2倍）单次给药，及10～20mg/kg多次给药后，暴露量（Cmax和AUC）成比例增高。在中国健康男性受试者中开展的临床研究结果显示，本品单次给药350mg、700mg和1400mg后，几何平均AUC(0-tlast)和AUC(0-∞)随剂量增加而增加，剂量增加2倍时，几何平均AUC(0-tlast)和AUC(0-∞)增加约2.3至2.5倍。剂量从350mg增至700mg，几何平均Cmax增加约2倍；剂量从700mg增至1400mg，几何平均Cmax增加约2.3倍。分布：中央室分布容积为3.36L。消除：预计多奈单抗可被蛋白水解酶降解，降解方式与内源性IgG相同。多奈单抗的平均终末半衰期约为12.1天。多奈单抗清除率为0.0255L/h。其余内容详见纸质说明书。
【贮藏】在2～8℃下冷藏保存。将药瓶置于外包装盒内避光保存。不得冷冻或振摇。如果无法冷藏，可在室温（20～25℃）下储存最长3天。
【有效期】24个月。
【批准文号】国药准字SJ20240047
【生产厂家】法国Lilly France
【药品上市许可持有人】礼来(上海)管理有限公司
【生产地址】法国Z.A.-Centre de production, 2 rue du Colonel Lilly, Fegersheim 67640, FRANCE
