【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！
【警示语】警告：左心室功能不全和胚胎-胎儿毒性。●左心室功能不全：本品可导致亚临床和临床心力衰竭，表现为LVEF下降和CHF。治疗前和治疗期间需要评估患者的心脏功能。如果确认发生具有临床意义的左心室功能下降，应停止本品治疗。●胚胎-胎儿毒性：暴露本品可导致胚胎-胎儿死亡和出生缺陷。应向患者告知这些风险并在用药时采取有效的避孕措施。
【药品名称】帕妥珠单抗注射液
【商品名/商标】帕乐坦
【规格】420mg(14ml)
【主要成份】活性成份：帕妥珠单抗。帕妥珠单抗是重组人源化单克隆抗体，与表皮生长因子受体2(HER2)的细胞外二聚化结构域(亚结构域Ⅱ)发生特异性结合。
【性状】帕乐坦帕妥珠单抗注射液是一种无菌、澄清至微浊、无色至浅棕色溶液，供静脉输注用。
【适应症】早期乳腺癌：本品与曲妥珠单抗和化疗联合：用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者(直径＞2cm或淋巴结阳性)的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分。用于具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。转移性乳腺癌：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于HER2阳性、转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者。患者既往未接受过针对转移性乳腺癌的抗HER2治疗或者化疗。
【用法用量】使用前注意：在接受帕妥珠单抗治疗前，应进行HER2检测，帕妥珠单抗只能用于HER2阳性的乳腺癌患者。HER2阳性定义为经已验证的检测方法评估，免疫组织化学法(IHC)得分为3+或原位杂交法(ISH)比值≥2.0。该检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。有关检测性能和解释的完整说明，请参阅相关HER2检测分析说明书。只有在具有癌症患者治疗经验的专业医疗人员的监护下才能给予帕妥珠单抗治疗。用任何其他生物制品代替本品须经处方医师同意。帕妥珠单抗必须由专业医疗人员稀释后静脉输注给药。不得采用静脉内推注或快速注射。转移性乳腺癌和早期乳腺癌的推荐剂量/给药方案：帕妥珠单抗的推荐起始剂量为840mg，静脉输注60分钟，此后每3周给药一次，给药剂量为420mg，输注时间30～60分钟。在每次完成帕妥珠单抗输液后，建议观察30～60分钟。观察结束后可继续曲妥珠单抗或化疗治疗(见[注意事项])。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗必须序贯给药，但两者可按任意顺序给药。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合使用时，建议遵循3周疗程，即曲妥珠单抗的起始剂量为按体重计8mg/kg，静脉输注90分钟；此后每3周一次，剂量为按体重计6mg/kg，静脉输注30～90分钟。对于接受紫杉类药物治疗的患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗给药应先于紫杉类药物。多西他赛与帕妥珠单抗联合使用时推荐起始剂量为75mg/m2，根据所选择的方案以及对于起始剂量的耐受性，可将多西他赛剂量升高至100mg/m2。如果与卡铂为基础的化疗方案联合，多西他赛的剂量应一直为75mg/m2(无剂量升高)。当辅助治疗为紫杉醇与帕妥珠单抗联合时，推荐紫杉醇为80mg/m2周疗，总计12周。对于接受蒽环类药物治疗的患者，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗应在完成完整蒽环类药物治疗方案后给予。转移性乳腺癌：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。即使终止多西他赛治疗，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的治疗仍可继续。早期乳腺癌：用于术前新辅助治疗时，建议患者接受3-6个周期的帕妥珠单抗治疗，具体取决于曲妥珠单抗和化疗联合治疗所选的方案。用于术后辅助治疗时，本品应联合曲妥珠单抗每3周一次治疗，持续用药1年(最多18个周期)或至疾病复发或发生无法耐受的毒性(以先发生者为准)，与含蒽环类和/或紫杉烷类标准化疗构成早期乳腺癌的完整治疗方案。本品联合曲妥珠单抗治疗应在含紫杉类药物治疗的第1个周期第1天开始使用，即使化疗停药，也应继续完成为期1年的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗(见[临床试验])。在新辅助治疗时开始帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗的患者在辅助治疗时应继续接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以完成1年的治疗。给药延迟或漏用：有关延迟或漏用的建议，请参阅表1。表1：关于延迟或漏用的建议：详见纸质说明书。剂量调整：如果停止曲妥珠单抗治疗，则帕妥珠单抗亦应停用。不建议对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗减量给药(见曲妥珠单抗(赫赛汀)说明书)。患者可在因化疗导致的可逆性骨髓抑制期间继续接受靶向治疗，但在此期间应仔细监测中性粒细胞减少的并发症。有关化疗药物剂量的调整，请参见相关产品说明书。输液反应：如果患者出现输液反应，可减慢帕妥珠单抗的输注速度或中断给药。超敏反应/速发过敏反应：如果患者出现严重的超敏反应(如速发过敏反应)，应立即停止输注，且永久停药(见[注意事项])。左心室功能不全：启用本品前以及在治疗期间定期评估左心室射血分数(LVEF)。表2提供了在发生LVEF功能不全时进行剂量调整的建议。有关左心室功能不全事件详细信息请见[不良反应]和[注意事项]。表2：左心室功能不全的剂量推荐：详见纸质说明书。
【不良反应】上市后经验：以下不良反应来源于帕妥珠单抗国外上市后的自发性报告和文献。不良反应根据MedDRA系统器官分类列出。表4：上市后报告的不良反应–代谢和营养紊乱：肿瘤溶解综合征。实验室异常：上市后报告的实验室异常与帕妥珠单抗临床试验的数据一致。其余详见说明书。
【禁忌】已知对帕妥珠单抗或其任何赋形剂有超敏反应的患者禁用帕妥珠单抗。
【注意事项】左心室功能不全：已有报告阻断HER2活性的药物(包括帕妥珠单抗)可降低LVEF。与接受曲妥珠单抗+化疗治疗的患者相比，接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗的患者中，有症状的左心室收缩功能不全(LVD(充血性心力衰竭))的发生率更高。既往接受蒽环类药物治疗或胸部放疗患者发生LVEF降低的风险可能更高。大多数在辅助治疗中出现症状性心力衰竭的病例为接受蒽环类药物化疗的患者(见[不良反应])。尚未在以下患者中研究帕妥珠单抗：治疗前LVEF值＜50%；充血性心力衰竭(CHF)病史；在既往曲妥珠单抗辅助治疗中LVEF值降低至＜50%；可能有左心室功能损害病史，如高血压未控制、近期心肌梗死、需要治疗的严重心律失常或既往蒽环类药物(阿霉素或其他等效剂量的蒽环类药物)累积暴露量＞360mg/m2。在首次接受帕妥珠单抗治疗之前评估LVEF，并在治疗期间予以定期评估，以确保LVEF在正常范围内。如果LVEF下降并未改善，或者在后续评估中进一步下降，应考虑停用帕妥珠单抗及曲妥珠单抗，除非医生认为个别患者获益大于风险(见[用法用量])。输液反应：帕妥珠单抗与输液反应有关，包括有致命后果的事件(见[不良反应])。建议在帕妥珠单抗首次输注期间及之后60分钟内、后续输注期间及之后30分钟内对患者进行密切观察。如果发生显著的输液反应，应减慢或中断输注，并进行适当的药物治疗。在症状和体征完全消退之前，应仔细对患者进行评估并予以监测。对于有重度输液反应的患者应考虑永久停药。该临床评估应基于既往反应的严重程度，以及患者对不良反应治疗的应答(见[用法用量])。超敏反应/速发过敏反应：应密切观察患者的超敏反应。在接受帕妥珠单抗治疗的患者中已观察到重度超敏反应，包括速发过敏反应和有致命后果的事件(见[不良反应])。应配备有治疗这些反应的药物和应急设备。已知对帕妥珠单抗或其任何赋形剂产生超敏反应的患者禁用帕妥珠单抗(见[禁忌])。驾驶和使用机器的能力：帕妥珠单抗对驾驶和使用机器的能力影响很小。在使用帕妥珠单抗进行治疗期间可能会出现头晕(请参阅[不良反应])。
【药物相互作用】关键试验CLEOPATRA中37例患者的子研究显示，尚无证据表明帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以及帕妥珠单抗与紫杉醇之间存在药物相互作用。此外，群体药代动力学分析结果显示，帕妥珠单抗+多西他赛或曲妥珠单抗时，未显示临床相关的药代动力学相互作用。NEOSPHERE和APHINITY研究的药代动力学数据也证实不存在上述药物相互作用。在五项研究中对评估了帕妥珠单抗对同时给药的细胞毒性药物、多西他赛、紫杉醇、吉西他滨，卡培他滨、卡铂和厄洛替尼等药代动力学的作用。尚无证据表明帕妥珠单抗与上述任一药物之间存在任何药代动力学相互作用。帕妥珠单抗在这些研究中的药代动力学与单药研究中观察到的结果相当。
【孕妇及哺乳期妇女用药】避孕措施：根据本品的作用机制以及动物研究数据，妊娠期间使用本品会对胚胎-胎儿造成伤害。建议育龄女性(包括男性患者的伴侣)在帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗期间和末次给药后7个月内采取有效的避孕措施。孕妇：尚未研究帕妥珠单抗在孕妇中的使用。在上市后报告中，已经发现妊娠期间使用另一种HER2/neu受体拮抗剂(曲妥珠单抗)可导致羊水过少和羊水过少序列征病例，临床表现为肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。在动物生殖毒性研究中，在器官形成期对妊娠食蟹猴给予帕妥珠单抗，给予帕妥珠单抗可导致羊水过少、肾发育延迟以及胚胎-胎儿死亡(见[药理毒理]生殖毒性)。基于动物研究和作用机制，认为在妊娠时给予帕妥珠单抗对胎儿有潜在危害。妊娠期间应避免使用帕妥珠单抗，除非对母体的潜在获益大于对胎儿的潜在风险。分娩：分娩过程中使用帕妥珠单抗的安全性尚未确立。哺乳期：母乳分泌人IgG，其被婴儿吸收并导致伤害的可能性仍然未知。应考虑对母亲的获益及帕妥珠单抗的消除半衰期决定是否停止哺乳或帕妥珠单抗治疗(见[药代动力学]消除)。尚未获得帕妥珠单抗是否进入人乳汁、对母乳喂养婴儿产生影响或对乳汁产生影响的相关信息。已发表数据显示，人乳汁中有出现人IgG，但未见其大量进入新生儿和婴儿体循环。因此，除了考虑母亲对本品的临床需求，以及本品或母亲基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响外，还需要权衡哺乳对婴儿发育和健康的获益。还需要考虑帕妥珠单抗的消除半衰期和曲妥珠单抗的7个月洗脱期。
【老年患者用药】在CLEOPATRA、NEOSPHERE、TRYPHAENA、BERENICE、APHINITY研究中，接受帕妥珠单抗治疗的患者中有464例年龄≥65岁，47例年龄≥75岁。两个年龄组最常见的3～4级不良反应(≥10%)包括中性粒细胞减少症(≥65岁，22%；≥75岁，23%)、发热性中性粒细胞减少症(≥65岁，12%；≥75岁，13%)、腹泻(≥65岁，15%；≥75岁，17%)和贫血(≥75岁，15%)。与＜65岁患者相比，≥65岁患者中的以下所有级别不良事件发生率至少高出5%：食欲下降(高13%)、贫血(高7%)、体重减轻(高7%)、乏力(高7%)、味觉障碍(高7%)、周围神经病变和低镁血症(均高5%)。在≥65岁患者与＜65岁患者中未观察到有效性的整体差异。≥75岁患者数量过少，不能对此年龄组的有效性得出任何结论。根据群体药代动力学分析结果，＜65岁患者(n＝306)与≥65岁患者(n＝175)的帕妥珠单抗药代动力学特征无显著差异。
【儿童用药】帕妥珠单抗用于18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未确定。
【药理毒理】药理作用：帕妥珠单抗靶向人表皮生长因子受体2蛋白(HER2)的细胞外二聚化结构域(子域Ⅱ)，从而阻断HER2与其他HER家族成员(包括EGFR、HER3和HER4)生成配体依赖型异源二聚体。帕妥珠单抗通过两种主要信号通路，即促分裂原活化蛋白(MAP)激酶和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)来抑制配体启动的细胞内信号转导，抑制这些信号通路可导致细胞生长停滞和细胞凋亡。帕妥珠单抗还可介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。帕妥珠单抗单药可抑制人肿瘤细胞增殖。在HER2过表达的异种移植模型中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联用可增加抗肿瘤作用。毒理研究：遗传毒性：尚未进行帕妥珠单抗遗传毒性研究。生殖毒性：尚未进行帕妥珠单抗对生育力影响的研究。食蟹猴6个月重复给药毒性试验中，未观察到帕妥珠单抗对雄性和雌性生殖器官的不良影响。猴于妊娠第19天给予负荷剂量的帕妥珠单抗30-150mg/kg，后续每周两次给予帕妥珠单抗10-100mg/kg，暴露量(以Cmax计)相当于人推荐剂量暴露量的2.5-20倍以上。猴于妊娠第19天至第50天(器官形成期)静脉注射帕妥珠单抗，可见胚胎毒性，于妊娠第25天至第70天出现剂量依赖性的胚胎-胎仔死亡增加。妊娠猴每周两次给予帕妥珠单抗10、30、100mg/kg(以Cmax计，暴露量相当于人推荐剂量暴露量的2.5-20倍以上)，胚胎-胎仔丢失分别增加了33%、50%、85%，妊娠第100天实施剖宫产，所有帕妥珠单抗组均可见羊水过少，肾脏、肝脏相对重量降低，肾脏发育不全(与肾脏发育延迟一致)，在妊娠第100天时，所有给药组的子代的帕妥珠单抗暴露量相当于母体暴露量的29-40%。致癌性：尚未进行帕妥珠单抗的动物长期致癌性研究。
【药物过量】在人体临床试验中没有药物过量的经验。尚未对单剂量高于25mg/kg(1727mg)进行研究。
【药代动力学】吸收：帕妥珠单抗以静脉输注方式给药。分布：在所有临床研究中，典型患者的中央(Vc)和外周(Vp)隔室的分布体积分别为3.11L和2.46L。代谢：尚未直接研究帕妥珠单抗的代谢。抗体主要通过分解代谢来清除。消除：在多项临床试验中及各种适应症下，剂量为2～25mg/kg的帕妥珠单抗的清除率均无变化。根据一项纳入481例患者的群体药代动力学分析，帕妥珠单抗的中位清除率(CL)为0.235L/天，中位半衰期为18天。群体药代动力学分析表明，基于年龄、性别和种族(日本人与非日本人)未见药代动力学差异。基线白蛋白和瘦体重指数是影响CL的最显著协变量。基线白蛋白浓度较高的患者的清除率下降，瘦体重指数增加则清除率提高。然而以帕妥珠单抗的推荐剂量和时间表进行的灵敏度分析显示，在这两个协变量的极值下，其对达到在非临床肿瘤异种移植模型中确定的目标稳态浓度的能力没有显著影响。因此对于这些协变量，无需调整帕妥珠单抗的剂量。帕妥珠单抗在NEOSPHERE和APHINITY研究中的药代动力学结果与既往群体药代动力学模型的预测结果一致。与转移性乳腺癌患者相比，早期乳腺癌患者中未观察到帕妥珠单抗的药代动力学差异。特殊人群中的药代动力学：老年患者：尚未在老年患者中单独研究帕妥珠单抗的药代动力学特征。在群体药代动力学分析中，未发现年龄对帕妥珠单抗药代动力学的显著影响。在群体药代动力学分析中，32.5%(N=143)患者≥65岁，9.1%(N=40)患者≥75岁。 肾功能损害：尚未在肾功能损害患者中进行药代动力学研究。根据群体药代动力学分析，肾功能损害预计不会影响帕妥珠单抗的暴露量；在该群体药代动力学分析中，中度和重度肾损害患者的数据有限。肝功能损害：尚未在临床研究中评价肝功能损害对帕妥珠单抗药代动力学的影响。中国患者的药代动力学：APHINITY研究中分析了15例中国早期乳腺癌患者的帕妥珠单抗药代动力学。基于非房室模型分析，在稳态药物浓度下，帕妥珠单抗的中位清除率(CL)为0.116L/天，中位分布体积(Vss)为3.2L，中位半衰期约为20天。这些参数基本与纳入481例患者的药代动力学研究的数据一致。
【贮藏】2℃～8℃避光贮存如果超出包装上显示的有效期(EXP)，不得使用。请勿冷冻。请勿摇动。
【有效期】24个月含有帕妥珠单抗的输液的保质期帕妥珠单抗不含抗菌防腐剂；因此，必须注意确保已制备溶液的无菌性。帕妥珠单抗输注用溶液在含0.9%氯化钠注射液的聚氯乙烯(PVC)或非PVC聚烯烃袋中稀释，该稀释液应在使用前应储存于2℃～8℃(36℉～46℉)的温度下，最多24小时。已稀释的帕妥珠单抗可稳定长达24小时(最高30℃)。然而，由于已稀释的帕妥珠单抗不含防腐剂，该稀释液应冷藏储存(2℃～8℃)。
【批准文号】国药准字S20240054
【生产厂家】正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司
【药品上市许可持有人】正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司
【生产地址】南京市江宁区福英路1099号(江宁高新园)
