【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！

【药品名称】马来酸奈拉替尼片

【商品名/商标】汉奈佳

【规格】40mg*180片

【主要成份】马来酸奈拉替尼。

【适应症】适用于人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠单抗辅助治疗之后的强化辅助治疗。

【用法用量】预防腹泻：推荐在治疗的前2个周期(56天)期间给予止泻药预防，并应在首剂奈拉替尼给药时开始(见[用法用量]剂量调整、[注意事项)。指导患者按照表1所示服用洛哌丁胺，调整使用频率将每日排便控制在1-2次。根据临床需要，可以通过暂时中断奈拉替尼给药或减少其用药剂量来控制腹泻(见[用法用量]剂量调整)。推荐剂量及方案：奈拉替尼的推荐剂量为240mg (6片)，每天一次，随餐服用，连续用药一年。指导患者在每天大致同一时间服用奈拉替尼。应整片吞服奈拉替尼(药片在吞服前不得咀嚼、压碎或劈开)。如果患者漏服，不得补服漏服的剂量，应指导患者按每日剂量于次日重新服用奈拉替尼。剂量调整：针对不良反应的剂量调整：建议根据个体安全性与耐受情况调整奈拉替尼的剂量。可能需要中断给药和/或减少剂量来控制某些不良反应，参见表2至表5。对于未能从治疗相关毒性中恢复至0-1级、有导致治疗延迟＞ 3周的毒性或不能耐受每天120 mg的患者，停止使用奈拉替尼。如临床指征所示，其他临床情况可能会导致剂量调整(例如不可耐受的毒性，持续性的2级不良反应等)。针对腹泻的剂量调整：腹泻管理需要通过正确使用止泻药、饮食改变以及适当调整奈拉替尼剂量。表4中列出了在腹泻情况下奈拉替尼剂量调整的指南。针对肝脏损害的剂量调整：重度肝脏损害患者(Child Pugh C)中奈拉替尼起始剂量降低至80 mg。对于轻度至中度肝脏损害(Child PughA或B)患者，不推荐剂量调整(见[不良反应]及[药理毒理])。针对肝脏毒性的剂量调整：表5中列出了肝脏毒性情况下奈拉替尼剂量调整的指南。对于发生需要静脉输液治疗的≥3级腹泻或任何肝脏毒性的体征或症状，如疲乏加重、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹或嗜酸粒细胞增多的患者，应评估肝功能的变化。肝脏毒性评价期间还应收集分段胆红素和凝血酶原时间(见[注意事项])。联合使用降低置酸的药物：质子泵抑制剂(PPI)： 避免与奈拉替尼联合用药(见[药物相互作用])。H2受体拮抗剂：在下一剂H2受体拮抗剂给药前至少2小时或在H2受体拮抗剂给药后10小时服用奈拉替尼(见[药物相互作用])。抗酸药：在抗酸药给药3小时后方可给予奈拉替尼(见[药物相互作用])。

【不良反应】最常见的不良反应(＞5％)为腹泻、恶心、腹痛、疲乏、呕吐、皮疹、口腔炎、食欲下降、肌肉痉挛、消化不良、AST或ALT升高、指甲病变、皮肤干燥、腹胀、体重减轻和尿路感染。

【禁忌】孕妇及备孕期女性禁服。

【注意事项】在首次给予马来酸奈拉替尼和后续的前两个治疗周期(56天)中给予洛哌丁胺，指导患者维持每天1-2次肠道运动以及用药以抗腹泻。育龄女性在治疗期间和最后一剂给药后至少1个月内采取有效的避孕措施。孕妇禁用。服用奈拉替尼的哺乳期女性不要母乳喂养，直至最后一次用药之后至少1个月。

【药物相互作用】奈拉替尼可抑制其他P-gp底物(例如达比加群，非索非那定)的转运。奈拉替尼与地高辛(一种P-gp底物)伴随用药增加了地高辛浓度，地高辛的浓度增加可能导致包括心脏毒性在内的不良反应风险的增加。

【孕妇及哺乳期妇女用药】育龄女性在开始奈拉替尼治疗之前应进行一次妊娠检查，在奈拉替尼治疗期间和最后一剂给药后至少1个月内采取有效的避孕措施。由于奈拉替尼用药可能导致母乳喂养的婴儿出现严重不良反应，建议服用马来酸奈拉替尼片的哺乳期女性不要母乳喂养，直至最后一次用药之后至少1个月。

【老年患者用药】在ExteNET研究中，奈拉替尼组平均年龄为52岁；1236名患者＜65岁，172名患者≥65岁，其中25名患者75岁或以上。≥65岁组和＜65岁组中因不良反应导致奈拉替尼治疗终止的比例分别为44.8%和25.2%，严重不良反应的发生率分别为9.9%和7.0%，其中≥65岁组中最常报告的严重不良反应包括呕吐(2.3%)、腹泻(1.7%)、肾衰(1.7%)和脱水(1.2%)。

【儿童用药】尚不明确奈拉替尼在儿童患者中的安全性和疗效。

【药理毒理】奈拉替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可与表皮生长因子受体(EGFR、HER2和HER4)不可逆结合。在体外，奈拉替尼可减少EGFR和HER2自体磷酸化，进而影响下游MAPK和AKT信号传导途径，并且在表达EGFR和/或HER2的癌细胞系中具有抗肿瘤活性。奈拉替尼的人体代谢产物M3、M6、M7和M11在体外可抑制EGFR、HER2和HER4的活性。在体内表达HER2和EGFR的肿瘤细胞系小鼠异种移植模型中，奈拉替尼经口给药可抑制肿瘤生长。

【药物过量】用药过量情况下，应停止用药并给予常规支持治疗措施。临床试验中，只有少数患者报告了用药过量，这些患者出现的不良反应为腹泻、恶心、呕吐和脱水，胃肠系统异常(腹泻、腹痛、恶心和呕吐)的发生率和严重程度似乎与剂量有关。

【药代动力学】奈拉替尼显示非线性PK曲线，在每日40mg至400mg范围内，AUC的增加比例小于剂量增加的比例。奈拉替尼及其主要活性代谢产物M3、M6和M7在口服给药后2至8小时范围内达到峰浓度。奈拉替尼主要在肝脏由CYP3A4代谢，小部分由含黄素单加氧酶(FMO)代谢。

【贮藏】密封，不超过25C保存。

【批准文号】国药准字H20244222

【生产厂家】药源生物科技(启东)有限公司

【药品上市许可持有人】甫康(上海)健康科技有限责任公司

【生产地址】启东高新技术产业开发区江枫路

【汉奈佳】（通用名：马来酸奈拉替尼，Neratinib）是一种口服、不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。与曲妥珠单抗等大分子抗体药物不同，它能从细胞内部阻断HER1、HER2和HER4的信号通路，因此在特定阶段的乳腺癌治疗中扮演着重要角色。

以下是关于其临床疗效、安全性及定位的综合分析：

一、核心适应症与疗效
奈拉替尼最主要的临床应用是用于HER2阳性早期乳腺癌的“强化辅助治疗”。具体来说，它适用于那些已完成曲妥珠单抗（赫赛汀）为基础的标准辅助治疗，且尚未出现疾病复发的患者，目的是进一步降低远期复发风险。

关键临床数据：
关键的ExteNET研究证实了其在这一领域的价值。相较于安慰剂组，接受奈拉替尼治疗一年的患者：

5年无侵袭性疾病生存率（iDFS） 为90.8%，而安慰剂组为85.7%，绝对值提高了5.1%。

复发风险显著降低了42%（风险比 HR=0.58）。

特别获益人群：
分析显示，这种强化治疗的获益在激素受体阳性（HR+） 的HER2阳性乳腺癌患者中尤为显著。因此，该药物通常被视为这部分高危患者进一步降低远期复发的重要选择。

二、安全性特征：腹泻管理是关键
奈拉替尼的推广使用曾受到其显著毒性的限制，但现在已经有了成熟的管理方案。腹泻是其最常见的不良反应，但通过预防措施可以有效控制。

核心数据：
在关键临床研究中，未采取预防措施时，3级腹泻的发生率可达39%。

然而，一项纳入202例患者的真实世界研究（ELEANOR研究）显示，通过有效的预防管理，严重（3级）腹泻的发生率已降至19.3%。更重要的是，93.9%的患者能够长期坚持治疗。

预防与处理方案：
根据FDA及临床指南，推荐以下标准策略来主动管理腹泻：

一级预防（首8周）：从服药第一天起就常规服用洛哌丁胺。

第1-2周：洛哌丁胺 4mg，每日3次。

第3-8周：洛哌丁胺 4mg，每日2次。

剂量爬坡方案：从较低剂量开始，逐步增加至标准剂量。

第1周：120mg/天 → 第2周：160mg/天 → 第3周及以后：240mg/天。

这种方式也能显著降低严重腹泻的发生率。

其他不良反应：
常见但程度较轻的包括恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲减退和皮疹等。

三、拓展应用与研究进展
除了已获批的早期乳腺癌辅助治疗，研究正在探索其在更多类型肿瘤中的应用，显示出一定的潜力，但应用场景更为特定：

研究领域 疗效概览 证据类型与说明
HER2突变实体瘤 客观缓解率（ORR） 为25.6%，在乳腺癌亚组中ORR可达66.7%。 一项针对40名多种晚期实体瘤患者的研究。
炎症性乳腺癌（IBC） HER2阳性亚组的病理完全缓解（pCR）率为36%（完成手术患者中为50%）；但在HR+/HER2-患者中效果不佳，仅6%。 一项小型新辅助治疗研究（因毒性提前终止）。提示获益仅限于HER2阳性人群。
HR+/HER2-转移性乳腺癌 联合氟维司群的方案未显示出显著的生存获益。 一项小型II期研究（因入组缓慢提前终止）。表明其在HR+/HER2-的治疗价值有限。
四、总结与定位
总的来说，【汉奈佳】奈拉替尼的临床价值非常明确：

定位清晰：它是HER2阳性早期乳腺癌完成一年曲妥珠单抗辅助治疗后的“加强针”，旨在追求更高的治愈率，降低长期复发风险。

获益人群：对于激素受体阳性（HR+） 的患者获益最明确。

管理关键：虽然腹泻显著，但通过规范用药预防（剂量爬坡+洛哌丁胺），绝大多数患者可以耐受和坚持治疗。

这也意味着，对于晚期或转移性患者，它的角色更多是作为特定基因突变（如HER2突变）人群的后备选择，而非一线或核心方案。