药品名称

通用名称；注射用硼替佐米
英文名称：BortezomibforInjection
汉语拼音：ZhusheyongPengtizuomi

成份

本品主要成份为硼替佐米。化学名称：［（1R）－3－甲基－1－[[（2S）－1－氧－3－苯基－2－［（呲嗪羧基）氨基］丙基］氨基］丁基］硼酸。分子式：C19H25BN4O4分子量：384．24辅料：甘露醇、氮气。

性状

本品为白色或类白色的块状物或粉末。

适应症

多发性骨髓瘤本品可联合美法和泼尼松（MP方案）用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。套细胞淋巴瘤本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对既往治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂II期临床研究，尚缺乏针对中国人群的临床研究数据。

规格

（1）1.0mg；（2）3.5mg。

用法用量

本品仅用于静脉注射给药，鞘内注射会导致死亡。未经治疗的多发性骨髓瘤患者本品在联合口服美法和口服泼尼松进行治疗时，于3～5秒内经静脉推注。每个疗程6周（如表1所示），共9个疗程。在第1～4疗程内，每周给予本品2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5～9疗程内，每周给予本品1次（第1、8、22和29天）。两次给药至少间隔72小时。本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件：·血小板计数应≥70×10/L，ANC应≥1.0×10/L·非血液学毒性应降至1级或基线水平复发的多发性骨髓瘤患者和套细胞淋巴瘤患者单药治疗推荐剂量本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。对于超过8个疗程的维持治疗，可按标准方案给药，也可以按每周1次、连续给药4周的维持方案（第1、8、15和22天），随后是13天的休息期（第23至35天）。剂量调整以及重新开始治疗当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状的到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25％（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病变，建议按下表推荐的调整剂量进行治疗，主治医生应根据患者实际病情选择合适的剂量调整方案。如果患者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。肝损害患者轻度肝功能损害患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损害患者使用本品的起始剂量应降为0.7mg/m2，根据患者第一个周期的耐受性，随后的治疗剂量增加至1.0mg/m2或进一步降至0.5mg/m2。肾功能损害的患者轻中度肾功能不全的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。重度肾功能不全（CrCL<20mL/min/1.73m2）的患者未透析时本品的药代动力学是否受影响尚不明确。有关美法仑用于肾功能损害患者时的剂量调整信息请参考其生产者的说明书。给药方法本品须用生理盐水完全溶解后在3~5秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射用0.9％氯化钠溶液冲洗。

不良反应

复发或难治性多发性骨髓瘤患者静脉注射给药的临床试验不良反应总结在三项临床研究中评价了本品在推荐剂量1．3mg／m2下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照期试验（M34101－039），治疗669例经1～3线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的期试验，治疗202例至少曾接受过2种治疗且近期发现疾病进展的患者（M34100－025）；一项评价本品剂量－效应的期临床试验，对复发性多发性骨髓瘤患者使用本品1．0mg/m2或1，3mg/m2治疗（M34100－024），这些患者曾在一线治疗过程中或过后发生疾病进展或复发。复发的多发性骨髓瘤患者静脉注射给药对比皮下给药的临床试验不良反应总结在一项田期临床试验中评价本品皮下给药在推荐剂量1.3mg／m2下的安全性和有效性。这是一项在222名复发的多发性骨髓瘤患者中进行的皮下给药对比静脉注射给药的随机、对照试验。接受皮下给药的患者发生3级或以上毒性的治疗中出现的药物不良反应的总发生率比静脉给药组低13％（分别为57％对70％），导致停用本品的比例比静脉给药组低5％（22％对27％）。有关腹泻（皮下组为24％对静注组为36％）、胃肠和腹部疼痛（皮下组为6％对静注组为19％）、虚弱状态（皮下组为27％对静注组为39％）、上呼吸道感染（皮下组为14％对静注组为26％）以及周围神经病变（不另分类）（皮下组为38％对静注组为53％）的总体发生率，皮下组比静注组低12％－15％。另外，3级及以上毒性的周围神经病变的发生率皮下组比静注组低10％（皮下组为6％对静注组为16％），而且因周国神经病变而停药的比例皮下组（5％）比静注组（12％）低8％。有6％的患者报告在皮下给药后出现了局部不良反应，多数为发红。只有2名（1％）受试者报告有重度反应。这些重度局部反应包括1例瘙痒，1例发红。这些反应很少导致剂量调整，经过6天（中位数）后均消退。复发的多发性骨髓瘤患者的再治疗下表总结了经静脉注射本品再治疗的复发的多发性骨髓瘤患者中，至少10％患者报告的本品药物不良反应（MMY－2036研究）。本品联合给药治疗复发的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结下表总结了接受本品联合地塞米松（MMY－2045研究）或本品联合聚乙二醇多柔比星脂质体（DOXL－MMY－3001研究）治疗复发的多发性骨髓瘤，至少10％患者报告的药物不良反应。未治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结下表列出了在一项前瞻性III期研究中，未经治疗的340例多发性骨髓瘤患者，本品静脉注射（1.3mg／m2）合用MP联合疗法[美法仑（9mg/m2）和泼尼松（60mg/m2）的安全性数据。带状疱疹病毒再激活医生应考虑对使用本品的患者给予抗病毒预防性治疗。在参加期研究的未经治疗的多发性骨髓瘤患者中，与MP治疗组相比，带状疱疹的复发在本品合用MP组的患者中更常见（分别为4％和14％）。在本品合用MP治疗组中，26％的患者接受了抗病毒预防，在未接受预防性抗病毒治疗的患者中带状疱疹发生率为17％，而在接受预防性抗病毒治疗的患者中为3％。中国患者的不良反应此项针对未经治疗的多发性骨髓瘤患者的研究入选了41例中国患者，其中20例被随机分入本品联合MP治疗组，21例被随机分入MP治疗组。下表列出了中国患者在治疗中出现的药物相关不良事件。在未经治疗的且适合骨髓移植的多发性骨髓瘤患者接受本品静脉注射（1．3mg／m2）后，可能与本品有因果关联的不良反应列于下表。在MMY－3003研究中，410名接受本品联合多柔比星和地塞米松治疗的患者与411名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在FM2005－01研究中，239名接受本品仅联合地塞米松治疗的患者与239名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在MMY－3010研究中，130名接受本品联合沙立度胺和地塞米松治疗的患者与126名接受沙立度胺和地塞米松治疗的患者进行对比。上述三项研究（MMY3003、IFM2005－01和MMY3010）若在移植情况下进行，则下表中所列不良反应仅限于诱导期。复发的套细胞淋巴瘤患者的临床试验不良反应总结在一项期临床研究中（M34103－053）评价了155例复发的套细胞淋巴瘤患者接受本品的推荐剂量1．3mgm的安全住。本品在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区別为：多发性骨髓瘤患者报告出现的血小板减少症、中性粒细跑减少症、贫血、恶心、呕吐和发热高于套细胞淋巴瘤患者，而套细胞淋巴瘤患者报告出现的周围神经病变、皮疹和瘙痒高于多发性骨髓瘤患者。上市后经验以上临床试验中未报告的，但有临床重要意义的药物不良反应列于表13。以下不良反应的发生率是基于本品上市后的全球用药经验。不良反应根据发生频率分为：很常见（≥1／10）；常见（≥1／100，且＜1／10）；少见（＝1／1000，且＜1／10；军见（≥1／1000，且1／1000）；极罕见に1／10000，包括个别病例）。如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。

禁忌

对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。

注意事项

应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数（CBC）。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。本品曾有因不慎的鞘内注射儿致死亡的案例报告。因此，本品仅用于静脉注射，严禁鞘内注射。总体上，本品单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。·周围神经病变使用本品治疗可能会导致周围神经病变（PN），主要是感觉神经，但是也有伴或不伴周围感觉运动神经病变的严重运动神经病变的报道。以前就存在周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状(包括≥3级)可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感或神经痛。在一项对比本品静脉注射与皮下注射的Ⅲ期试验中，皮下给药组2级及2级以上的周围神经病变事件的发生率为24％，静脉给药组为41％（p=0.0124）。皮下组3级及3级以上的周围神经病变的发生率为6％，而静注组为16％（p=0.0264）。因此在静脉注射与皮下注射两组治疗反应率相当的基础上，从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高危患者获益。如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，本品的剂量和治疗方案则需要进行调整。在一项单剂量的III期试验中随着剂量的调整，有51％的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的II期试验中，因2级神经病变而退出的或有3级及3级以上周围神经病变的患者中有73％报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。·低血压在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明的低血压）的发生率为11％至12％。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕厥的病史、患者服用能导致低血压的药物或者患者脱水，建议患者慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。·心脏疾病有发生急性充血性心衰或恶化，并且/或者发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为15％，地塞米松组为13％。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5％和4％。有发生QT间期延长的个别案例，但并未建立因果关系。·肝脏的不良事件对于那些同时服用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。·肺部疾病曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如肺炎，间质性肺炎，肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。在一项临床试验中，2例复发的急性髓白血病患者在接受高剂量（2g/m2）的阿糖胞苷持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了ARDS而死亡。有报道不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与本品相关的肺动脉高压。出现新的心肺疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。·可逆性后脑白质病综合征（RPES）本品治疗的患者曾报告出现RPES。RPLS是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于证实该诊断，出现RPLS的患者应停用本品。曾有RPLS史的患者重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。·实验室检查在使用本品治疗期间应密切监测全血计数。·血小板减少症本品与血小板减少有关，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值，在下一个疗程中得到恢复。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在每周2次给药的8个疗程中保持一致，并且未观察到累积血小板减少的现象。平均血小板计数最低值约为基线的40％。在一项单药治疗的III期试验中，血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表5。地塞米松组和本品组明显出血事件的发生率（≥3级）相似，分别为5％和4％。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25，000/μL，应停止治疗，剂量降低后重新开始。已有因本品引起的血小板降低造成胃肠或大脑内出血的报道，此类患者应考虑输血。*血小板计数为50,000/μL是此试验的入组合格性要求**1个患者的基线数据缺失·胃肠道不良事件在使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐/腹泻，应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、头晕、或虚脱应咨询医生。·肿瘤溶解综合征因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负担的患者具有肿瘤溶解综合征的危险。·肝功能损害的患者本品通过肝酶代谢，所以本品在肝功能损害患者体内的清除可能下降。这类患者在使用本品治疗时应严密监测其毒性。·对驾驶及操作机械能力的影响本品会引起疲劳、头晕、昏晕、或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。·请置于儿童不易拿到处。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠妇女育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠0.075mg/kg（0.5mg/m2）和家兔0.05mg/kg（0.6mg/m2）注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半（以体表面积为基础计算）。在器官发育期给怀孕的家兔注射0.05mg/kg（0.6mg/m2），表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半（以体表面积为基础计算）。尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕，孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。在使用本品治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。哺乳期妇女尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。

儿童用药

18岁以下儿童用药的安全有效性尚未确立。

老年用药

在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37％）例患者的年龄≥65岁：本品组125（38％）例，地塞米松组120（36％）例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组（至疾病进展中位时间：5.5与4.3个月，中位缓解持续时间8.0与4.9个月）。本品组年龄≥65岁可评价的患者中，40％（n=46）的患者出现了缓解（CR+PR），而地塞米松组仅为18％（n=21）。本品组≤50岁、51-64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64％、78％和75％。在接受本品治疗的患者中，≥65岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异；但不排除一些老年患者对本品的敏感性更高。

药物相互作用

体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的弱抑制剂。由于CYP2D6对硼替佐米代谢的作用有限（7％），故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑（CYP3A4强效抑制剂）对硼替佐米的作用，12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了35％。因此，当硼替佐米与CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、利托那韦）合用时应对患者进行密切的监测。在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑（CYP2C19强效抑制剂）对硼替佐米的作用，17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。在一项药物相互作用的研究中，评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用，21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了17％。此结果被认为无临床相关性。在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物（如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类）及引起血压降低的药物。

药物过量

猴子和犬的心血管安全性药理学研究显示，静脉注射的剂量(以mg/m2计约为临床推荐剂量2-3倍)与心率增加、收缩力降低、低血压和死亡有关。心脏收缩力降低和低血压可用正性肌力药或升压药治疗。给予犬致死剂量后，曾观察到QT间期轻微增加。猴给予3.0mg/m2及更高剂量（约为临床推荐剂量的2倍），在服药后1小时出现低血压，进而在服药后12-14小时死亡。有报道用药量高于推荐剂量2倍的患者出现症状性低血压急性发作和致死性血小板减少。尚无本品过量的特异性解救药。一旦发生过量，应监测患者的生命指征，并采取支持疗法以维持血压(如补液、升压药和/或正性肌力药)和体温。

药理毒理

药理作用硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。体外实验、离体试验及动物模型数据表明，本品能够促进骨细胞分化和增加其活性，且抑制破骨细胞的功能。上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性骨髓瘤患者中观察到。每周两次给予1mg/m2和1.3mg/m2剂量的硼替佐米后（每剂量水平n=12），对于全血中20S蛋白酶体活性的最大抑制（相当于基线）出现在给药后5分钟。1和1.3mg/m2剂量对20S蛋白酶体有着大体相同的最大抑制。1mg/m2和1.3mg/m2给药剂量的最大抑制范围分别是70％-84％和73％-83％。毒理研究采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验（即两周内每周两次给药，随后休息一周），观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症及胃肠道、神经和淋巴组织样系统毒性。动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿胀和周围神经、脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化。此外，大脑、眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死。心血管毒性：猴给予约2倍于推荐临床剂量的硼替佐米可造成心率升高，随后伴以严重的进行性低血压、心率过缓并在给药后12到14小时死亡。大于等于1.2mg/m2的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量成正比的变化。研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中，其中包括了心肌。在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血、炎症和坏死。遗传毒性：中国仓鼠轮炒细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性（染色体结构畸变）。Ames试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性。生殖毒性：尚未对生育影响进行研究，但在毒性试验中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理试验显示，剂量≥0.3mg/m2（临床推荐剂量的1/4）的硼替佐米可使卵巢发生退化，剂量为1.2mg/m2时可观察到卵巢有退化性改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。致癌性：尚未进行硼替佐米的致癌性研究。

药代动力学

对11例多发性骨髓瘤患者静脉给予本品1．0mg/m2和1．3mg／m2后，首剂量（第1天）的最大血药浓度均值分别是57和112ng／ml。在随后的给药过程中，本品的最大血药浓度均值的范围是67至106ng／ml（1．0mg／m2剂量组）和89至120ng／ml（1．3mg/m2剂量组）。多次给药后的硼替佐米的平均消除半衰期是40～193小时。与随后剂量相比，硼替佐米首次给药后的清除更快。1．0mg／m2和1．3mg／m2组首次给药后的总体清除均值分别为102和112L／h，而1．0mg／m2和1．3mg／m2组随后剂量的总体清除均值在15～32Lh之间。在期试验的PKPD研究中，多发性骨髓瘤患者在接受一次1．3mg／m3剂量的静脉给药或皮下给药（静注组n＝14，皮下给药组n＝17）后，两组重复给药后的全身暴露总量（AUClast）相等。皮下给药后的Cma（20．4ng/ml）低于静注（223ng／ml）给药。Auclast几何均值之比为0．99，90％置信区间为80．18％～122．80％分布多发性骨髓瘤患者单次给药或多次给药1．0mg／m2或1．3mg／m2硼替佐米后，患者体内的分布容积均值的范围是489～1884L／m2，这说明硼替佐米可广泛分布于外周组织。浓度为100～1000ng／ml时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83％。代谢利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸（cDNA）表达的细胞色素P450同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代谢，少量经2D6和2C9代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成2个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者给药后10分钟和30分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原形药物低。消除尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。年龄、性别和人种对104名急性淋巴细胞白血病或急性髓细胞样白血病儿童患者（2－16岁）静脉推注1．3mg／m2硼替佐米，每周2次。群体药代动力学分析显示，硼替佐米清除率随着体表面积增加而増加。几何平均（％CV）清除率为7．79（25％）Lhr／m2，稳态分布体积为834（39％）L／m2，消除半衰期为100（44％）小时。经过体表面积校正的其他人口统计数据，如年、体重和性别，对硼替佐米清除率不产生有临床意义的影响。在儿童患者中观察到的体表面积标准化的硼替佐米清除率与成人相似。尚未评价性别和人种对硼替佐米药动学的影响。肝功能损伤的患者评价了60例癌症伴肝功能损伤患者对硼替佐米药代动力学的影响，试验中硼替佐米剂量范国从0．5到1．3mg／m2。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能损伤不会改变硼替佐米剂量归一化后的AUC。但在中度或重度肝功能损伤患者中硼替佐米剂量归一化后的AUC均值会增加约60％。建议中度或重度肝功能损仿的患者使用本品时降低起始剂量，同时应进行严密的监测。肾功能损伤的患者在一项药代动力学研究中，不同程度的肾功能损伤患者按肌酐清除率（CrCL）分组：正常（CrCL≥60ml／分钟／1．73m2，n＝12），轻度（CrCL＝40～59m／分钟／1．73m2，n＝10），中度（CrCL＝20～39m／分钟／1．73m2，n＝9）和重度（CrCL＜20ml／分钟／1．73m2，n＝3）。本研究包括需透析且在透析结束后再给予本品的患者8例。本品静脉给药的剂量为0．7－1．3mg／m2，每周2次。本品的暴露量（剂量－校正后的AUC和Cmg）在各组中有可比性。

贮藏

避光，不超过30℃保存。

包装

中硼硅玻璃管制注射剂瓶装，注射用冷冻干燥用溴化丁基橡胶塞。1瓶／盒，10瓶／盒。

有效期

24个月

执行标准

国家药品监督管理局标准YBH01892018

批准文号

（1）1.0mg：国药准字H20183261（2）3.5mg：国药准字H20183262

生产企业

正大天晴药业集团股份有限公司

药品名称

通用名称；注射用硼替佐米
英文名称：BortezomibforInjection
汉语拼音：ZhusheyongPengtizuomi

成份

本品主要成份为硼替佐米。化学名称：［（1R）－3－甲基－1－[[（2S）－1－氧－3－苯基－2－［（呲嗪羧基）氨基］丙基］氨基］丁基］硼酸。分子式：C19H25BN4O4分子量：384．24辅料：甘露醇、氮气。

性状

本品为白色或类白色的块状物或粉末。

适应症

多发性骨髓瘤本品可联合美法和泼尼松（MP方案）用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。套细胞淋巴瘤本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对既往治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂II期临床研究，尚缺乏针对中国人群的临床研究数据。

规格

（1）1.0mg；（2）3.5mg。

用法用量

本品仅用于静脉注射给药，鞘内注射会导致死亡。未经治疗的多发性骨髓瘤患者本品在联合口服美法和口服泼尼松进行治疗时，于3～5秒内经静脉推注。每个疗程6周（如表1所示），共9个疗程。在第1～4疗程内，每周给予本品2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5～9疗程内，每周给予本品1次（第1、8、22和29天）。两次给药至少间隔72小时。本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件：·血小板计数应≥70×10/L，ANC应≥1.0×10/L·非血液学毒性应降至1级或基线水平复发的多发性骨髓瘤患者和套细胞淋巴瘤患者单药治疗推荐剂量本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。对于超过8个疗程的维持治疗，可按标准方案给药，也可以按每周1次、连续给药4周的维持方案（第1、8、15和22天），随后是13天的休息期（第23至35天）。剂量调整以及重新开始治疗当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状的到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25％（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病变，建议按下表推荐的调整剂量进行治疗，主治医生应根据患者实际病情选择合适的剂量调整方案。如果患者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。肝损害患者轻度肝功能损害患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损害患者使用本品的起始剂量应降为0.7mg/m2，根据患者第一个周期的耐受性，随后的治疗剂量增加至1.0mg/m2或进一步降至0.5mg/m2。肾功能损害的患者轻中度肾功能不全的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。重度肾功能不全（CrCL<20mL/min/1.73m2）的患者未透析时本品的药代动力学是否受影响尚不明确。有关美法仑用于肾功能损害患者时的剂量调整信息请参考其生产者的说明书。给药方法本品须用生理盐水完全溶解后在3~5秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射用0.9％氯化钠溶液冲洗。

不良反应

复发或难治性多发性骨髓瘤患者静脉注射给药的临床试验不良反应总结在三项临床研究中评价了本品在推荐剂量1．3mg／m2下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照期试验（M34101－039），治疗669例经1～3线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的期试验，治疗202例至少曾接受过2种治疗且近期发现疾病进展的患者（M34100－025）；一项评价本品剂量－效应的期临床试验，对复发性多发性骨髓瘤患者使用本品1．0mg/m2或1，3mg/m2治疗（M34100－024），这些患者曾在一线治疗过程中或过后发生疾病进展或复发。复发的多发性骨髓瘤患者静脉注射给药对比皮下给药的临床试验不良反应总结在一项田期临床试验中评价本品皮下给药在推荐剂量1.3mg／m2下的安全性和有效性。这是一项在222名复发的多发性骨髓瘤患者中进行的皮下给药对比静脉注射给药的随机、对照试验。接受皮下给药的患者发生3级或以上毒性的治疗中出现的药物不良反应的总发生率比静脉给药组低13％（分别为57％对70％），导致停用本品的比例比静脉给药组低5％（22％对27％）。有关腹泻（皮下组为24％对静注组为36％）、胃肠和腹部疼痛（皮下组为6％对静注组为19％）、虚弱状态（皮下组为27％对静注组为39％）、上呼吸道感染（皮下组为14％对静注组为26％）以及周围神经病变（不另分类）（皮下组为38％对静注组为53％）的总体发生率，皮下组比静注组低12％－15％。另外，3级及以上毒性的周围神经病变的发生率皮下组比静注组低10％（皮下组为6％对静注组为16％），而且因周国神经病变而停药的比例皮下组（5％）比静注组（12％）低8％。有6％的患者报告在皮下给药后出现了局部不良反应，多数为发红。只有2名（1％）受试者报告有重度反应。这些重度局部反应包括1例瘙痒，1例发红。这些反应很少导致剂量调整，经过6天（中位数）后均消退。复发的多发性骨髓瘤患者的再治疗下表总结了经静脉注射本品再治疗的复发的多发性骨髓瘤患者中，至少10％患者报告的本品药物不良反应（MMY－2036研究）。本品联合给药治疗复发的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结下表总结了接受本品联合地塞米松（MMY－2045研究）或本品联合聚乙二醇多柔比星脂质体（DOXL－MMY－3001研究）治疗复发的多发性骨髓瘤，至少10％患者报告的药物不良反应。未治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结下表列出了在一项前瞻性III期研究中，未经治疗的340例多发性骨髓瘤患者，本品静脉注射（1.3mg／m2）合用MP联合疗法[美法仑（9mg/m2）和泼尼松（60mg/m2）的安全性数据。带状疱疹病毒再激活医生应考虑对使用本品的患者给予抗病毒预防性治疗。在参加期研究的未经治疗的多发性骨髓瘤患者中，与MP治疗组相比，带状疱疹的复发在本品合用MP组的患者中更常见（分别为4％和14％）。在本品合用MP治疗组中，26％的患者接受了抗病毒预防，在未接受预防性抗病毒治疗的患者中带状疱疹发生率为17％，而在接受预防性抗病毒治疗的患者中为3％。中国患者的不良反应此项针对未经治疗的多发性骨髓瘤患者的研究入选了41例中国患者，其中20例被随机分入本品联合MP治疗组，21例被随机分入MP治疗组。下表列出了中国患者在治疗中出现的药物相关不良事件。在未经治疗的且适合骨髓移植的多发性骨髓瘤患者接受本品静脉注射（1．3mg／m2）后，可能与本品有因果关联的不良反应列于下表。在MMY－3003研究中，410名接受本品联合多柔比星和地塞米松治疗的患者与411名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在FM2005－01研究中，239名接受本品仅联合地塞米松治疗的患者与239名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在MMY－3010研究中，130名接受本品联合沙立度胺和地塞米松治疗的患者与126名接受沙立度胺和地塞米松治疗的患者进行对比。上述三项研究（MMY3003、IFM2005－01和MMY3010）若在移植情况下进行，则下表中所列不良反应仅限于诱导期。复发的套细胞淋巴瘤患者的临床试验不良反应总结在一项期临床研究中（M34103－053）评价了155例复发的套细胞淋巴瘤患者接受本品的推荐剂量1．3mgm的安全住。本品在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区別为：多发性骨髓瘤患者报告出现的血小板减少症、中性粒细跑减少症、贫血、恶心、呕吐和发热高于套细胞淋巴瘤患者，而套细胞淋巴瘤患者报告出现的周围神经病变、皮疹和瘙痒高于多发性骨髓瘤患者。上市后经验以上临床试验中未报告的，但有临床重要意义的药物不良反应列于表13。以下不良反应的发生率是基于本品上市后的全球用药经验。不良反应根据发生频率分为：很常见（≥1／10）；常见（≥1／100，且＜1／10）；少见（＝1／1000，且＜1／10；军见（≥1／1000，且1／1000）；极罕见に1／10000，包括个别病例）。如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。

禁忌

对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。

注意事项

应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数（CBC）。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。本品曾有因不慎的鞘内注射儿致死亡的案例报告。因此，本品仅用于静脉注射，严禁鞘内注射。总体上，本品单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。·周围神经病变使用本品治疗可能会导致周围神经病变（PN），主要是感觉神经，但是也有伴或不伴周围感觉运动神经病变的严重运动神经病变的报道。以前就存在周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状(包括≥3级)可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感或神经痛。在一项对比本品静脉注射与皮下注射的Ⅲ期试验中，皮下给药组2级及2级以上的周围神经病变事件的发生率为24％，静脉给药组为41％（p=0.0124）。皮下组3级及3级以上的周围神经病变的发生率为6％，而静注组为16％（p=0.0264）。因此在静脉注射与皮下注射两组治疗反应率相当的基础上，从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高危患者获益。如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，本品的剂量和治疗方案则需要进行调整。在一项单剂量的III期试验中随着剂量的调整，有51％的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的II期试验中，因2级神经病变而退出的或有3级及3级以上周围神经病变的患者中有73％报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。·低血压在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明的低血压）的发生率为11％至12％。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕厥的病史、患者服用能导致低血压的药物或者患者脱水，建议患者慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。·心脏疾病有发生急性充血性心衰或恶化，并且/或者发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为15％，地塞米松组为13％。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5％和4％。有发生QT间期延长的个别案例，但并未建立因果关系。·肝脏的不良事件对于那些同时服用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。·肺部疾病曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如肺炎，间质性肺炎，肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。在一项临床试验中，2例复发的急性髓白血病患者在接受高剂量（2g/m2）的阿糖胞苷持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了ARDS而死亡。有报道不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与本品相关的肺动脉高压。出现新的心肺疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。·可逆性后脑白质病综合征（RPES）本品治疗的患者曾报告出现RPES。RPLS是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于证实该诊断，出现RPLS的患者应停用本品。曾有RPLS史的患者重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。·实验室检查在使用本品治疗期间应密切监测全血计数。·血小板减少症本品与血小板减少有关，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值，在下一个疗程中得到恢复。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在每周2次给药的8个疗程中保持一致，并且未观察到累积血小板减少的现象。平均血小板计数最低值约为基线的40％。在一项单药治疗的III期试验中，血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表5。地塞米松组和本品组明显出血事件的发生率（≥3级）相似，分别为5％和4％。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25，000/μL，应停止治疗，剂量降低后重新开始。已有因本品引起的血小板降低造成胃肠或大脑内出血的报道，此类患者应考虑输血。*血小板计数为50,000/μL是此试验的入组合格性要求**1个患者的基线数据缺失·胃肠道不良事件在使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐/腹泻，应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、头晕、或虚脱应咨询医生。·肿瘤溶解综合征因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负担的患者具有肿瘤溶解综合征的危险。·肝功能损害的患者本品通过肝酶代谢，所以本品在肝功能损害患者体内的清除可能下降。这类患者在使用本品治疗时应严密监测其毒性。·对驾驶及操作机械能力的影响本品会引起疲劳、头晕、昏晕、或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。·请置于儿童不易拿到处。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠妇女育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠0.075mg/kg（0.5mg/m2）和家兔0.05mg/kg（0.6mg/m2）注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半（以体表面积为基础计算）。在器官发育期给怀孕的家兔注射0.05mg/kg（0.6mg/m2），表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半（以体表面积为基础计算）。尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕，孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。在使用本品治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。哺乳期妇女尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。

儿童用药

18岁以下儿童用药的安全有效性尚未确立。

老年用药

在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37％）例患者的年龄≥65岁：本品组125（38％）例，地塞米松组120（36％）例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组（至疾病进展中位时间：5.5与4.3个月，中位缓解持续时间8.0与4.9个月）。本品组年龄≥65岁可评价的患者中，40％（n=46）的患者出现了缓解（CR+PR），而地塞米松组仅为18％（n=21）。本品组≤50岁、51-64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64％、78％和75％。在接受本品治疗的患者中，≥65岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异；但不排除一些老年患者对本品的敏感性更高。

药物相互作用

体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的弱抑制剂。由于CYP2D6对硼替佐米代谢的作用有限（7％），故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑（CYP3A4强效抑制剂）对硼替佐米的作用，12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了35％。因此，当硼替佐米与CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、利托那韦）合用时应对患者进行密切的监测。在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑（CYP2C19强效抑制剂）对硼替佐米的作用，17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。在一项药物相互作用的研究中，评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用，21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了17％。此结果被认为无临床相关性。在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物（如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类）及引起血压降低的药物。

药物过量

猴子和犬的心血管安全性药理学研究显示，静脉注射的剂量(以mg/m2计约为临床推荐剂量2-3倍)与心率增加、收缩力降低、低血压和死亡有关。心脏收缩力降低和低血压可用正性肌力药或升压药治疗。给予犬致死剂量后，曾观察到QT间期轻微增加。猴给予3.0mg/m2及更高剂量（约为临床推荐剂量的2倍），在服药后1小时出现低血压，进而在服药后12-14小时死亡。有报道用药量高于推荐剂量2倍的患者出现症状性低血压急性发作和致死性血小板减少。尚无本品过量的特异性解救药。一旦发生过量，应监测患者的生命指征，并采取支持疗法以维持血压(如补液、升压药和/或正性肌力药)和体温。

药理毒理

药理作用硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。体外实验、离体试验及动物模型数据表明，本品能够促进骨细胞分化和增加其活性，且抑制破骨细胞的功能。上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性骨髓瘤患者中观察到。每周两次给予1mg/m2和1.3mg/m2剂量的硼替佐米后（每剂量水平n=12），对于全血中20S蛋白酶体活性的最大抑制（相当于基线）出现在给药后5分钟。1和1.3mg/m2剂量对20S蛋白酶体有着大体相同的最大抑制。1mg/m2和1.3mg/m2给药剂量的最大抑制范围分别是70％-84％和73％-83％。毒理研究采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验（即两周内每周两次给药，随后休息一周），观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症及胃肠道、神经和淋巴组织样系统毒性。动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿胀和周围神经、脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化。此外，大脑、眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死。心血管毒性：猴给予约2倍于推荐临床剂量的硼替佐米可造成心率升高，随后伴以严重的进行性低血压、心率过缓并在给药后12到14小时死亡。大于等于1.2mg/m2的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量成正比的变化。研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中，其中包括了心肌。在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血、炎症和坏死。遗传毒性：中国仓鼠轮炒细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性（染色体结构畸变）。Ames试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性。生殖毒性：尚未对生育影响进行研究，但在毒性试验中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理试验显示，剂量≥0.3mg/m2（临床推荐剂量的1/4）的硼替佐米可使卵巢发生退化，剂量为1.2mg/m2时可观察到卵巢有退化性改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。致癌性：尚未进行硼替佐米的致癌性研究。

药代动力学

对11例多发性骨髓瘤患者静脉给予本品1．0mg/m2和1．3mg／m2后，首剂量（第1天）的最大血药浓度均值分别是57和112ng／ml。在随后的给药过程中，本品的最大血药浓度均值的范围是67至106ng／ml（1．0mg／m2剂量组）和89至120ng／ml（1．3mg/m2剂量组）。多次给药后的硼替佐米的平均消除半衰期是40～193小时。与随后剂量相比，硼替佐米首次给药后的清除更快。1．0mg／m2和1．3mg／m2组首次给药后的总体清除均值分别为102和112L／h，而1．0mg／m2和1．3mg／m2组随后剂量的总体清除均值在15～32Lh之间。在期试验的PKPD研究中，多发性骨髓瘤患者在接受一次1．3mg／m3剂量的静脉给药或皮下给药（静注组n＝14，皮下给药组n＝17）后，两组重复给药后的全身暴露总量（AUClast）相等。皮下给药后的Cma（20．4ng/ml）低于静注（223ng／ml）给药。Auclast几何均值之比为0．99，90％置信区间为80．18％～122．80％分布多发性骨髓瘤患者单次给药或多次给药1．0mg／m2或1．3mg／m2硼替佐米后，患者体内的分布容积均值的范围是489～1884L／m2，这说明硼替佐米可广泛分布于外周组织。浓度为100～1000ng／ml时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83％。代谢利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸（cDNA）表达的细胞色素P450同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代谢，少量经2D6和2C9代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成2个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者给药后10分钟和30分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原形药物低。消除尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。年龄、性别和人种对104名急性淋巴细胞白血病或急性髓细胞样白血病儿童患者（2－16岁）静脉推注1．3mg／m2硼替佐米，每周2次。群体药代动力学分析显示，硼替佐米清除率随着体表面积增加而増加。几何平均（％CV）清除率为7．79（25％）Lhr／m2，稳态分布体积为834（39％）L／m2，消除半衰期为100（44％）小时。经过体表面积校正的其他人口统计数据，如年、体重和性别，对硼替佐米清除率不产生有临床意义的影响。在儿童患者中观察到的体表面积标准化的硼替佐米清除率与成人相似。尚未评价性别和人种对硼替佐米药动学的影响。肝功能损伤的患者评价了60例癌症伴肝功能损伤患者对硼替佐米药代动力学的影响，试验中硼替佐米剂量范国从0．5到1．3mg／m2。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能损伤不会改变硼替佐米剂量归一化后的AUC。但在中度或重度肝功能损伤患者中硼替佐米剂量归一化后的AUC均值会增加约60％。建议中度或重度肝功能损仿的患者使用本品时降低起始剂量，同时应进行严密的监测。肾功能损伤的患者在一项药代动力学研究中，不同程度的肾功能损伤患者按肌酐清除率（CrCL）分组：正常（CrCL≥60ml／分钟／1．73m2，n＝12），轻度（CrCL＝40～59m／分钟／1．73m2，n＝10），中度（CrCL＝20～39m／分钟／1．73m2，n＝9）和重度（CrCL＜20ml／分钟／1．73m2，n＝3）。本研究包括需透析且在透析结束后再给予本品的患者8例。本品静脉给药的剂量为0．7－1．3mg／m2，每周2次。本品的暴露量（剂量－校正后的AUC和Cmg）在各组中有可比性。

贮藏

避光，不超过30℃保存。

包装

中硼硅玻璃管制注射剂瓶装，注射用冷冻干燥用溴化丁基橡胶塞。1瓶／盒，10瓶／盒。

有效期

24个月

执行标准

国家药品监督管理局标准YBH01892018

批准文号

（1）1.0mg：国药准字H20183261（2）3.5mg：国药准字H20183262

生产企业

正大天晴药业集团股份有限公司