【医保类型】医保乙类

【药品名称】

 通用名称：塞瑞替尼胶囊

 商品名称：赞可达
 汉语拼音：Sairuitini Jiaonang

 英文名称：Ceritinib Capsules

【主要成份】本品活性成分为塞瑞替尼。

【化学名称】5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺

【化学结构式】

【分子式】C28H36ClN5O3S

【分子量】558.14

【性 状】本品内容物为白色至类白色粉末。

【适应症】本品适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

【用法用量】每日一次，每次450mg，每天在同一时间口服给药，药物应与食物同时服用。只要观察到临床效益，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果忘记服药，且距下次服药时间间隔12小时以上是，患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。

【药理毒理】

药理作用

塞瑞替尼为激酶抑制剂。生物化学或细胞试验结果显示，在临床相关浓度下，塞瑞替尼的抑制靶点包括ALK、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)、胰岛素受体(InsR)和ROS1。在上述靶点中，塞瑞替尼对ALK的抑制活性最强。在体内、体外试验中，塞瑞替尼抑制ALK自身磷酸化、ALK介导的下游信号蛋白STAT3的磷酸化以及ALK依赖的癌细胞的增殖。

塞瑞替尼可抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的细胞系的体外增殖，可剂量依赖性地抑制EML4-ALK阳性非小细胞肺癌细胞的小鼠和大鼠异种移植瘤的生长。在临床相关浓度范围，塞瑞替尼可剂量依赖性抑制对克唑替尼(Crizotinib)耐药的EML4-ALK阳性非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤的生长。

毒理研究

一般毒性

在非临床动物模型中，毒性靶器官包括但不限于：胰腺、胆胰管/胆管、胃肠道及肝脏。在大鼠中，当暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的1.5倍时，可见胰腺局灶性腺泡细胞萎缩;当暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的5%及以上时，可见胆胰管及胆管坏死。在猴中，暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的0.5倍及以上时，可见胆管炎及空泡化。当猴体内暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的0.5倍时，高发十二指肠微小坏死及出血;当大鼠体内暴露量与临床推荐剂量的暴露相似时，也可见上述毒性反应。

遗传毒性

Ames试验表明塞瑞替尼不是一种潜在的诱变剂，在体外培养的人外周血淋巴细胞中进行的染色体畸变分析中观察到多倍体，未显示致结构上的染色体畸变的可能性。采用培养的人外周血淋巴细胞进行的微核试验结果为阴性。体内大鼠微核试验显示，任何剂量的塞瑞替尼口服给药后对大鼠骨髓无不良的染色体影响。

生殖毒性

在猴和大鼠一般毒性试验中，当暴露量分别为人体推荐剂量的暴露量的0.5或1.5倍(根据人体推荐剂量的AUC计)时，雄性或雌性动物生殖器官未见不良影响。塞瑞替尼的生育力和早期胚胎毒性研究尚未开展。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，在器官形成期每日给予塞瑞替尼50mg/kg(低于人体推荐剂量时AUC的0.5倍)，可见剂量相关的骨骼异常，包括骨化延迟和骨骼变异。

妊娠兔在器官形成期每日给予塞瑞替尼2mg/kg(约为人体推荐剂量时AUC的0.015倍)及以上剂量，可见剂量相关的骨骼异常，包括骨化不全。当剂量≥10mg/kg/日(约为人体推荐剂量时AUC的0.13倍)时，试验动物可见低发生率的内脏异常，包括胆囊及食管后锁骨下动脉缺失或错位。当剂量≥30mg/kg时，试验动物可出现母体毒性和流产。此外，50mg/kg剂量时，可见死胎。

致癌性

塞瑞替尼尚未开展致癌性试验。

【药代动力学】

吸收

空腹条件下，患者单次口服本品后，约在4~6小时达到血浆峰浓度(Cmax)，曲线下面积(AUC)及Cmax在50~750 mg的剂量范围内与剂量成正比。尚未确定本品的绝对生物利用度。

空腹条件下，本品750 mg每日1次口服给药，约15日后达到稳态，3周后几何平均蓄积率为6.2。50~750 mg剂量每日1次重复给药，全身暴露以大于剂量比例的方式增加。

食物的影响

与食物同服时，本品的全身暴露增加。一项在接受500 mg单剂给药的健康受试者中进行的食物影响研究显示，与空腹状态相比，高脂肪餐(约含1000卡路里及58克脂肪)可使本品的AUC及Cmax分别升高73%及41%，低脂肪餐(约含330卡路里及9克脂肪)可使本品的AUC及Cmax分别升高58%及43%。

在一项比较本品随餐(大约100至500卡路里和1.5至15克脂肪)每日450 mg或600 mg相对于空腹状态每日750 mg的剂量优化研究A2112(ASCEND 8)中，，450 mg随餐组(N=36)稳态时观察到的全身暴露与750 mg空腹组(N=31)没有有临床意义的差异，稳态AUC和Cmax仅有小幅增加，AUC(90% CI)增加4%(-13%, 24%)和Cmax(90% CI)增加3%(-14%, 22%)。相反，与750 mg空腹组(N=31)相比，600 mg随餐组(N=30)的稳态AUC(90% CI)和Cmax(90% CI)分别增加24%(3%, 49%)和25%(4%, 49%)。本品的最大推荐剂量为每天一次随餐口服450mg。

分布

在体外，约97%的塞瑞替尼与人血浆蛋白结合，且在50ng/ml至10,000ng/ml范围内其血浆蛋白结合率不随浓度改变而变化。本品750 mg剂量空腹单次给药后，患者的表观分布容积(Vd/F)为4230 L。和血浆相比，塞瑞替尼在红细胞的分布略多，体外平均血液/血浆浓度比为1.35。

体外研究表明本品是P-糖蛋白(P-gp)而不是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)或多耐药蛋白2(MRP2)的底物。本品的体外表观被动渗透率较低。

大鼠动物实验显示本品可穿过完整的血脑屏障，脑/血液浓度(AUCinf)比约为15%。尚无人体脑/血液浓度比的相关数据。

生物转化/代谢

体外研究表明，CYP3A酶为主要参与本品代谢和清除的酶。

患者空腹口服750mg单剂量的放射性标记的塞瑞替尼后，塞瑞替尼是人体血浆中的主要成分(82%)。血浆中共检测到11种代谢产物，浓度均较低，每种代谢产物的AUC与血浆总放射性AUC之比均<2.3%。以健康受试者为研究对象的临床试验显示，本品的主要生物转化途径包括单加氧化、O-去烷基化和N-甲酰化。针对主要生物转化产物所进行的次级生物转化途径包括葡萄糖醛酸结合反应和脱氢作用。此外还观察到一个硫醇基添加至O-去烷基化的塞瑞替尼。

消除

空腹条件下单次口服400~750mg本品，几何平均表观血浆终末半衰期(T1/2)为31~41小时。口服日剂量为750毫克的塞瑞替尼达稳态后，其几何平均表观清除率(CL/F)(33.2升/小时)低于单次口服剂量为750毫克的塞瑞替尼的清除率(88.5升/小时)，说明塞瑞替尼显示出随时间非线性的药代动力学。

塞瑞替尼及其代谢产物的主要排泄途径为粪便。空腹条件下单次口服750 mg放射性标记的塞瑞替尼后，91%的给药剂量可在粪便中回收(68%为母体化合物原形)，而1.3%的给药剂量可在尿中回收。

特殊人群

年龄、性别和人种的影响

群体药代动力学分析显示，年龄、性别和人种对本品暴露不会产生具有临床意义的影响。

肝损害患者

与肝功能正常的健康受试者相比较，重度(Child-Pugh C)肝损伤患者空腹单次口服本品750 mg后塞瑞替尼的几何平均全身暴露量(AUCinf)增加66%，非结合塞瑞替尼AUCinf 增加108%。

轻度(Child-Pugh A)至中度(Child-Pugh B)肝损伤受试者的塞瑞替尼总暴露量和非结合全身暴露量与肝功能正常的健康受试者相似。

肾损害患者

本品尚未在肾损害患者中开展研究。然而，现有数据显示，本品极少通过肾脏进行消除(仅占单次口服给药剂量的1.3%)。

一项对345例轻度肾损害患者(60≤CLcr<90 mL/min)、82例中度肾损害患者(30≤CLcr<60 mL/min)和546例肾功能正常患者(≥90 mL/min)的群体药代动力学分析显示，轻度和中度肾损害患者中的本品暴露与肾功能正常患者相似。该临床试验未纳入重度肾损害患者(CLcr<30 mL/min)。

【不良反应】

安全性特征概述

下列药物不良反应反映的是925例接受每日一次空腹口服750 mg剂量治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者塞瑞替尼的暴露情况，这些患者来自7项临床研究，包括2项随机、阳性对照的III期研究[A2301(ASCEND-4)和A2303(ASCEND-5)]。塞瑞替尼750mg空腹给药的中位暴露时间为44.9周(范围：0.1~200.1周)。62.2%患者发生了剂量下调，74.8%患者发生了给药中断。导致永久终止本品治疗的不良事件发生率为12.1%。导致终止本品治疗的最常见不良事件(AE)(>0.5%)为感染性肺炎(0.6%)和呼吸衰竭(0.6%)。

750mg空腹给予本品治疗的患者中发生率≥10%的药物相关不良反应(ADRs)包括腹泻、恶心、呕吐、肝脏实验室检查异常、疲劳、腹痛、食欲下降、体重减轻、便秘、血肌酐升高、皮疹、贫血和食管疾病。

750mg空腹给予本品治疗的患者中发生率≥5%的3/4级ADR包括肝脏实验室检查异常、疲劳、呕吐、高血糖、恶心及腹泻。

一项在既往接受过治疗和既往未接受过治疗的ALK-阳性NSCLC患者进行的剂量优化研究A2112(ASCEND-8)中，评估了伴低脂肪餐每日口服给予塞瑞替尼 450 mg 或600 mg相对于空腹给予750 mg的全身暴露量、有效性和安全性。结果显示，除了后面描述的胃肠道不良反应外，与食物同服本品450 mg(N=89)总体安全性特征与空腹给药本品 750 mg(N=90)相符，同时达到可比的稳态暴露量。相比750mg空腹给药(腹泻 76%，恶心50%，呕吐56%，12%报告了3/4级不良反应)，与食物同服本品 450 mg患者的胃肠道药物不良反应发生率和严重程度降低(腹泻 56%，恶心45%，呕吐35%，1.1%报告了3/4级不良反应)。随餐服用本品 450 mg患者有10%发生了至少1次需要剂量下调的不良事件，有42%发生了至少1次需要中断给药的不良事件。因任何原因首次剂量下调的中位时间为8周。

【禁 忌】对本品任何活性成分或辅料过敏的患者禁用本品。

【注意事项】

该部分数据反映了925名 ALK阳性NSCLC患者空腹条件下服用本品 750 mg每日一次的安全性，汇总了7项临床研究的数据(与推荐剂量[与食物同服450 mg]类似的全身暴露量)。在一项剂量优化研究中(ASCEND-8)空腹服用750 mg 每日一次患者与食物同服450 mg 患者之间，除了所描述的胃肠道不良反应发生率降低，所描述的其他毒性发生率未见具有临床意义的差异。

胃肠道不良反应

空腹条件下接受本品 750 mg治疗的患者中发生重度胃肠道毒性。在多项临床研究中接受本品治疗的925例患者中，95%的患者发生了腹泻、恶心、呕吐或腹痛，其中14%的患者为重度病例(3级或4级)。36%的患者由于腹泻、恶心、呕吐或腹痛需要中断给药或者下调剂量，1.6%的患者停止治疗。

一项剂量优化研究(ASCEND-8)中89例应用推荐剂量(与食物同服本品 450 mg)治疗患者76%发生了腹泻、恶心、呕吐或腹痛。大多数为1级事件(51%)。1例患者出现3级腹泻。没有患者出现需要剂量下调的腹泻、恶心、呕吐或腹痛;8%患者发生了需要至少1次中断给药的腹泻或恶心。

根据临床指征，给予患者标准监测及管理，包括止泻、止吐及补液治疗。基于药物不良反应的严重程度，按表1所示暂停给药并以下调后的剂量重新开始服用本品。

肝毒性

接受本品治疗的患者可发生药物诱导的肝毒性。在多项临床研究中接受本品治疗的925例患者中，28%的患者发生了丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高>5倍正常值上限(ULN)，16%的患者发生了天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高>5倍ULN。临床研究中0.3%的患者同时出现ALT/AST 大于3倍ULN和总胆红素大于2倍ULN且碱性磷酸酶小于2倍ULN。大约1.0%的患者由于肝毒性需要永久停药。

患者开始治疗前应进行肝功能检测(包括ALT、AST和总胆红素)，之后每月检测一次。已出现转氨酶升高的患者应根据临床指征进行更频繁的监测。基于药物不良反应的严重程度，按表1所示暂停给药并以下调后的剂量重新开始服用本品或永久终止本品。

间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎

接受本品治疗的患者可能出现重度、危及生命或致死性ILD/非感染性肺炎。在多项临床研究中，925例本品治疗患者中有2.1%报告了ILD/非感染性肺炎。1.3%的患者报告了国家癌症研究所常见不良反应评价标准(NCI CTCAE)3或4级的ILD/非感染性肺炎，其中0.2%的患者报告了致死性事件。在多项临床研究中，10例(1.1%)患者因ILD/非感染性肺炎终止本品。

监测患者出现的提示ILD/非感染性肺炎的肺部症状(如呼吸困难，可伴有咳嗽和低热，X线胸片示弥漫阴影，低氧血症)。排除ILD/非感染性肺炎的其他潜在病因，一旦诊断为治疗相关的任何级别的ILD/非感染性肺炎，患者应永久终止本品。

【儿童用药】

尚未确认18岁以下儿童和青少年使用本品的安全性和有效性。目前无相关数据。

。

【老年患者用药】

基于目前有限的相关安全性和有效性数据，65岁及以上的患者使用本品无需进行剂量调整。无85岁及以上患者的相关用药数据。

【药物过量】

关于人体用药过量的报告有限。对所有药物过量的病例，应给予一般性支持治疗。

【贮 藏】贮存温度不得高于25℃，在原始包装内存放。请将本品置于儿童不能触及的地方。

【包 装】PCTFE/PVC泡罩包装。150(50×3)粒/盒。

【有 效 期】24个月

【批准文号】注册证号H20180025

【生产企业】Novartis Pharma Stein AG 瑞士

【医保类型】医保乙类

【药品名称】

 通用名称：塞瑞替尼胶囊

 商品名称：赞可达
 汉语拼音：Sairuitini Jiaonang

 英文名称：Ceritinib Capsules

【主要成份】本品活性成分为塞瑞替尼。

【化学名称】5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺

【化学结构式】

【分子式】C28H36ClN5O3S

【分子量】558.14

【性 状】本品内容物为白色至类白色粉末。

【适应症】本品适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

【用法用量】每日一次，每次450mg，每天在同一时间口服给药，药物应与食物同时服用。只要观察到临床效益，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果忘记服药，且距下次服药时间间隔12小时以上是，患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。

【药理毒理】

药理作用

塞瑞替尼为激酶抑制剂。生物化学或细胞试验结果显示，在临床相关浓度下，塞瑞替尼的抑制靶点包括ALK、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)、胰岛素受体(InsR)和ROS1。在上述靶点中，塞瑞替尼对ALK的抑制活性最强。在体内、体外试验中，塞瑞替尼抑制ALK自身磷酸化、ALK介导的下游信号蛋白STAT3的磷酸化以及ALK依赖的癌细胞的增殖。

塞瑞替尼可抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的细胞系的体外增殖，可剂量依赖性地抑制EML4-ALK阳性非小细胞肺癌细胞的小鼠和大鼠异种移植瘤的生长。在临床相关浓度范围，塞瑞替尼可剂量依赖性抑制对克唑替尼(Crizotinib)耐药的EML4-ALK阳性非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤的生长。

毒理研究

一般毒性

在非临床动物模型中，毒性靶器官包括但不限于：胰腺、胆胰管/胆管、胃肠道及肝脏。在大鼠中，当暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的1.5倍时，可见胰腺局灶性腺泡细胞萎缩;当暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的5%及以上时，可见胆胰管及胆管坏死。在猴中，暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的0.5倍及以上时，可见胆管炎及空泡化。当猴体内暴露量为人体推荐剂量下暴露(以AUC计)的0.5倍时，高发十二指肠微小坏死及出血;当大鼠体内暴露量与临床推荐剂量的暴露相似时，也可见上述毒性反应。

遗传毒性

Ames试验表明塞瑞替尼不是一种潜在的诱变剂，在体外培养的人外周血淋巴细胞中进行的染色体畸变分析中观察到多倍体，未显示致结构上的染色体畸变的可能性。采用培养的人外周血淋巴细胞进行的微核试验结果为阴性。体内大鼠微核试验显示，任何剂量的塞瑞替尼口服给药后对大鼠骨髓无不良的染色体影响。

生殖毒性

在猴和大鼠一般毒性试验中，当暴露量分别为人体推荐剂量的暴露量的0.5或1.5倍(根据人体推荐剂量的AUC计)时，雄性或雌性动物生殖器官未见不良影响。塞瑞替尼的生育力和早期胚胎毒性研究尚未开展。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，在器官形成期每日给予塞瑞替尼50mg/kg(低于人体推荐剂量时AUC的0.5倍)，可见剂量相关的骨骼异常，包括骨化延迟和骨骼变异。

妊娠兔在器官形成期每日给予塞瑞替尼2mg/kg(约为人体推荐剂量时AUC的0.015倍)及以上剂量，可见剂量相关的骨骼异常，包括骨化不全。当剂量≥10mg/kg/日(约为人体推荐剂量时AUC的0.13倍)时，试验动物可见低发生率的内脏异常，包括胆囊及食管后锁骨下动脉缺失或错位。当剂量≥30mg/kg时，试验动物可出现母体毒性和流产。此外，50mg/kg剂量时，可见死胎。

致癌性

塞瑞替尼尚未开展致癌性试验。

【药代动力学】

吸收

空腹条件下，患者单次口服本品后，约在4~6小时达到血浆峰浓度(Cmax)，曲线下面积(AUC)及Cmax在50~750 mg的剂量范围内与剂量成正比。尚未确定本品的绝对生物利用度。

空腹条件下，本品750 mg每日1次口服给药，约15日后达到稳态，3周后几何平均蓄积率为6.2。50~750 mg剂量每日1次重复给药，全身暴露以大于剂量比例的方式增加。

食物的影响

与食物同服时，本品的全身暴露增加。一项在接受500 mg单剂给药的健康受试者中进行的食物影响研究显示，与空腹状态相比，高脂肪餐(约含1000卡路里及58克脂肪)可使本品的AUC及Cmax分别升高73%及41%，低脂肪餐(约含330卡路里及9克脂肪)可使本品的AUC及Cmax分别升高58%及43%。

在一项比较本品随餐(大约100至500卡路里和1.5至15克脂肪)每日450 mg或600 mg相对于空腹状态每日750 mg的剂量优化研究A2112(ASCEND 8)中，，450 mg随餐组(N=36)稳态时观察到的全身暴露与750 mg空腹组(N=31)没有有临床意义的差异，稳态AUC和Cmax仅有小幅增加，AUC(90% CI)增加4%(-13%, 24%)和Cmax(90% CI)增加3%(-14%, 22%)。相反，与750 mg空腹组(N=31)相比，600 mg随餐组(N=30)的稳态AUC(90% CI)和Cmax(90% CI)分别增加24%(3%, 49%)和25%(4%, 49%)。本品的最大推荐剂量为每天一次随餐口服450mg。

分布

在体外，约97%的塞瑞替尼与人血浆蛋白结合，且在50ng/ml至10,000ng/ml范围内其血浆蛋白结合率不随浓度改变而变化。本品750 mg剂量空腹单次给药后，患者的表观分布容积(Vd/F)为4230 L。和血浆相比，塞瑞替尼在红细胞的分布略多，体外平均血液/血浆浓度比为1.35。

体外研究表明本品是P-糖蛋白(P-gp)而不是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)或多耐药蛋白2(MRP2)的底物。本品的体外表观被动渗透率较低。

大鼠动物实验显示本品可穿过完整的血脑屏障，脑/血液浓度(AUCinf)比约为15%。尚无人体脑/血液浓度比的相关数据。

生物转化/代谢

体外研究表明，CYP3A酶为主要参与本品代谢和清除的酶。

患者空腹口服750mg单剂量的放射性标记的塞瑞替尼后，塞瑞替尼是人体血浆中的主要成分(82%)。血浆中共检测到11种代谢产物，浓度均较低，每种代谢产物的AUC与血浆总放射性AUC之比均<2.3%。以健康受试者为研究对象的临床试验显示，本品的主要生物转化途径包括单加氧化、O-去烷基化和N-甲酰化。针对主要生物转化产物所进行的次级生物转化途径包括葡萄糖醛酸结合反应和脱氢作用。此外还观察到一个硫醇基添加至O-去烷基化的塞瑞替尼。

消除

空腹条件下单次口服400~750mg本品，几何平均表观血浆终末半衰期(T1/2)为31~41小时。口服日剂量为750毫克的塞瑞替尼达稳态后，其几何平均表观清除率(CL/F)(33.2升/小时)低于单次口服剂量为750毫克的塞瑞替尼的清除率(88.5升/小时)，说明塞瑞替尼显示出随时间非线性的药代动力学。

塞瑞替尼及其代谢产物的主要排泄途径为粪便。空腹条件下单次口服750 mg放射性标记的塞瑞替尼后，91%的给药剂量可在粪便中回收(68%为母体化合物原形)，而1.3%的给药剂量可在尿中回收。

特殊人群

年龄、性别和人种的影响

群体药代动力学分析显示，年龄、性别和人种对本品暴露不会产生具有临床意义的影响。

肝损害患者

与肝功能正常的健康受试者相比较，重度(Child-Pugh C)肝损伤患者空腹单次口服本品750 mg后塞瑞替尼的几何平均全身暴露量(AUCinf)增加66%，非结合塞瑞替尼AUCinf 增加108%。

轻度(Child-Pugh A)至中度(Child-Pugh B)肝损伤受试者的塞瑞替尼总暴露量和非结合全身暴露量与肝功能正常的健康受试者相似。

肾损害患者

本品尚未在肾损害患者中开展研究。然而，现有数据显示，本品极少通过肾脏进行消除(仅占单次口服给药剂量的1.3%)。

一项对345例轻度肾损害患者(60≤CLcr<90 mL/min)、82例中度肾损害患者(30≤CLcr<60 mL/min)和546例肾功能正常患者(≥90 mL/min)的群体药代动力学分析显示，轻度和中度肾损害患者中的本品暴露与肾功能正常患者相似。该临床试验未纳入重度肾损害患者(CLcr<30 mL/min)。

【不良反应】

安全性特征概述

下列药物不良反应反映的是925例接受每日一次空腹口服750 mg剂量治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者塞瑞替尼的暴露情况，这些患者来自7项临床研究，包括2项随机、阳性对照的III期研究[A2301(ASCEND-4)和A2303(ASCEND-5)]。塞瑞替尼750mg空腹给药的中位暴露时间为44.9周(范围：0.1~200.1周)。62.2%患者发生了剂量下调，74.8%患者发生了给药中断。导致永久终止本品治疗的不良事件发生率为12.1%。导致终止本品治疗的最常见不良事件(AE)(>0.5%)为感染性肺炎(0.6%)和呼吸衰竭(0.6%)。

750mg空腹给予本品治疗的患者中发生率≥10%的药物相关不良反应(ADRs)包括腹泻、恶心、呕吐、肝脏实验室检查异常、疲劳、腹痛、食欲下降、体重减轻、便秘、血肌酐升高、皮疹、贫血和食管疾病。

750mg空腹给予本品治疗的患者中发生率≥5%的3/4级ADR包括肝脏实验室检查异常、疲劳、呕吐、高血糖、恶心及腹泻。

一项在既往接受过治疗和既往未接受过治疗的ALK-阳性NSCLC患者进行的剂量优化研究A2112(ASCEND-8)中，评估了伴低脂肪餐每日口服给予塞瑞替尼 450 mg 或600 mg相对于空腹给予750 mg的全身暴露量、有效性和安全性。结果显示，除了后面描述的胃肠道不良反应外，与食物同服本品450 mg(N=89)总体安全性特征与空腹给药本品 750 mg(N=90)相符，同时达到可比的稳态暴露量。相比750mg空腹给药(腹泻 76%，恶心50%，呕吐56%，12%报告了3/4级不良反应)，与食物同服本品 450 mg患者的胃肠道药物不良反应发生率和严重程度降低(腹泻 56%，恶心45%，呕吐35%，1.1%报告了3/4级不良反应)。随餐服用本品 450 mg患者有10%发生了至少1次需要剂量下调的不良事件，有42%发生了至少1次需要中断给药的不良事件。因任何原因首次剂量下调的中位时间为8周。

【禁 忌】对本品任何活性成分或辅料过敏的患者禁用本品。

【注意事项】

该部分数据反映了925名 ALK阳性NSCLC患者空腹条件下服用本品 750 mg每日一次的安全性，汇总了7项临床研究的数据(与推荐剂量[与食物同服450 mg]类似的全身暴露量)。在一项剂量优化研究中(ASCEND-8)空腹服用750 mg 每日一次患者与食物同服450 mg 患者之间，除了所描述的胃肠道不良反应发生率降低，所描述的其他毒性发生率未见具有临床意义的差异。

胃肠道不良反应

空腹条件下接受本品 750 mg治疗的患者中发生重度胃肠道毒性。在多项临床研究中接受本品治疗的925例患者中，95%的患者发生了腹泻、恶心、呕吐或腹痛，其中14%的患者为重度病例(3级或4级)。36%的患者由于腹泻、恶心、呕吐或腹痛需要中断给药或者下调剂量，1.6%的患者停止治疗。

一项剂量优化研究(ASCEND-8)中89例应用推荐剂量(与食物同服本品 450 mg)治疗患者76%发生了腹泻、恶心、呕吐或腹痛。大多数为1级事件(51%)。1例患者出现3级腹泻。没有患者出现需要剂量下调的腹泻、恶心、呕吐或腹痛;8%患者发生了需要至少1次中断给药的腹泻或恶心。

根据临床指征，给予患者标准监测及管理，包括止泻、止吐及补液治疗。基于药物不良反应的严重程度，按表1所示暂停给药并以下调后的剂量重新开始服用本品。

肝毒性

接受本品治疗的患者可发生药物诱导的肝毒性。在多项临床研究中接受本品治疗的925例患者中，28%的患者发生了丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高>5倍正常值上限(ULN)，16%的患者发生了天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高>5倍ULN。临床研究中0.3%的患者同时出现ALT/AST 大于3倍ULN和总胆红素大于2倍ULN且碱性磷酸酶小于2倍ULN。大约1.0%的患者由于肝毒性需要永久停药。

患者开始治疗前应进行肝功能检测(包括ALT、AST和总胆红素)，之后每月检测一次。已出现转氨酶升高的患者应根据临床指征进行更频繁的监测。基于药物不良反应的严重程度，按表1所示暂停给药并以下调后的剂量重新开始服用本品或永久终止本品。

间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎

接受本品治疗的患者可能出现重度、危及生命或致死性ILD/非感染性肺炎。在多项临床研究中，925例本品治疗患者中有2.1%报告了ILD/非感染性肺炎。1.3%的患者报告了国家癌症研究所常见不良反应评价标准(NCI CTCAE)3或4级的ILD/非感染性肺炎，其中0.2%的患者报告了致死性事件。在多项临床研究中，10例(1.1%)患者因ILD/非感染性肺炎终止本品。

监测患者出现的提示ILD/非感染性肺炎的肺部症状(如呼吸困难，可伴有咳嗽和低热，X线胸片示弥漫阴影，低氧血症)。排除ILD/非感染性肺炎的其他潜在病因，一旦诊断为治疗相关的任何级别的ILD/非感染性肺炎，患者应永久终止本品。

【儿童用药】

尚未确认18岁以下儿童和青少年使用本品的安全性和有效性。目前无相关数据。

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【老年患者用药】

基于目前有限的相关安全性和有效性数据，65岁及以上的患者使用本品无需进行剂量调整。无85岁及以上患者的相关用药数据。

【药物过量】

关于人体用药过量的报告有限。对所有药物过量的病例，应给予一般性支持治疗。

【贮 藏】贮存温度不得高于25℃，在原始包装内存放。请将本品置于儿童不能触及的地方。

【包 装】PCTFE/PVC泡罩包装。150(50×3)粒/盒。

【有 效 期】24个月

【批准文号】注册证号H20180025

【生产企业】Novartis Pharma Stein AG 瑞士