晴可舒醋酸阿比特龙片药代动力学

晴可舒醋酸阿比特龙片药代动力学

已在健康受试者和mCRPC患者中进行了本品及其活性代谢物阿比特龙药代动力学研究。在体内，本品迅速转化成阿比特龙。临床研究中，>99％分析样本中本品血浆浓度低于检测水平（<0.2ng/ml）。吸收mCRPC患者口服本品后，阿比特龙中位达峰时间为2小时。稳态下观察到阿比特龙蓄积，其暴露量（稳态AUC）是1000mg本品单次给药的2倍。在mCRPC患者中，1000mg每日1次剂量下Cmax和AUC稳态值（均数±SD）分别为226±178ng/ml和1173±690ng?h/ml。在剂量范围250－1000mg内，未观察到剂量比例性的重大偏离。剂量从1000mg增至2000mg时，暴露量没有显著增加（平均AUC增加8％）。本品与食物同时服用时，阿比特龙全身暴露量升高。本品与低脂餐（7％脂肪，300卡路里）同时服用时，阿比特龙Cmax和AUC0-∞分别增加至7倍和5倍左右；本品与高脂餐（57％脂肪，825卡路里）同时服用时，这些值分别增加至17倍和10倍左右。鉴于食物的多样性和可变性，本品与食物同时服用可能会导致暴露量升高且易变。故至少在服药前2小时内和服药后1小时内不能进食。另外，须用水整片送服本品（见用法用量）。分布和蛋白结合阿比特龙与人血浆蛋白、白蛋白和α1酸性糖蛋白高度结合（>99％）。稳态表观分布容积（均数±SD）为19669±13358L。体外研究显示在临床相关浓度范围下，本品和阿比特龙均不是P-糖蛋白的底物，而本品是P糖蛋白的抑制剂。代谢口服14C醋酸阿比特龙胶囊后，醋酸阿比特龙被水解成阿比特龙（活性代谢物）。此过程可能是在酯酶（尚未鉴别酯酶）作用下转化，而不是由CYP介导。阿比特龙在人血浆中的两个主要循环代谢物为硫酸阿比特龙（无活性）和N氧化硫酸阿比特龙（无活性），各占暴露量的43％左右。CYP3A4和SULT2A1参与N氧化硫酸阿比特龙形成，且SULT2A1也参与硫酸阿比特龙形成。排泄在mCRPC患者中，阿比特龙在血浆中的平均终末半衰期（均数±SD）为12±5小时。口服14C醋酸阿比特龙后，从粪便和尿液中分别回收约88％和5％放射性剂量。粪便中存在的主要化合物为本品原形和阿比特龙（分别为给药剂量的55％和22％）。肝功能损害患者在基线轻度（n=8）或中度（n=8）肝功能损害（分别为Child-PughA和B级）受试者和8例肝功能正常的健康受试者中，评估了阿比特龙的药代动力学。基线轻度和中度肝功能损害受试者空腹单次口服1000mg后，阿比特龙的全身暴露量分别增加约1.1倍和3.6倍。在轻度和中度肝功能损害受试者中，阿比特龙的平均半衰期分别延长至18和19小时。尚未在基线严重肝功能损害（Child-PughC级）患者中研究本品（见用法用量和注意事项）。另一项试验在8例基线有严重肝功能损害（Child-PughC级）的受试者和8例肝功能正常的健康受试者中分析了阿比特龙的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，基线有严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量（AUC）增加约7倍。此外，试验发现，基线有严重肝功能损害受试者的平均蛋白结合率比肝功能正常受试者低，因而严重肝功能损害受试者的游离药物部分的暴露量增加了2倍（见用法用量）。肾功能损害患者在接受稳定血液透析方案的终末期肾病患者（n=8）和肾功能正常的受试者（n=8）中，评估了阿比特龙的药代动力学。在终末期肾病患者组中，透析后1小时空腹单次口服1000mg本品，并在服药后96小时内采样用于药代动力学分析。结果显示与肾功能正常受试者相比，接受透析的终末期肾病受试者单次口服1g后阿比特龙全身暴露量并未升高（见注意事项）。